Rynkigt hudsyndrom
| Rynkigt hudsyndrom | |
|---|---|
| Specialitet | Dermatologi |
| Symtom | slapp hud, skrynklig hud, låg hudelasticitet, försenad fontanel (mjuk fläck) stängning |
| Orsaker | mutationer i ATP6VOA2-genen (autosomal recessiv) |
| Diagnostisk metod | dermatologisk bedömning, genetisk screening, hudbiopsier, röntgen, hjärn-MRI |
| Förvaltning | sjukgymnastik, utvecklingsbedömningar, bentäthetsskanningar |
| Frekvens | 30 kända fall |
Wrinkly skin syndrome (WSS) är ett sällsynt genetiskt tillstånd som kännetecknas av slapp, rynkig hud, låg hudelasticitet och fördröjd stängning av fontanel (mjuk fläck) tillsammans med en rad andra symtom. Sjukdomen uppvisar ett autosomalt recessivt arvsmönster med mutationer i ATP6V0A2 -genen, vilket leder till onormala glykosyleringshändelser. Det finns endast ett 30-tal kända fall av WSS från och med 2010. Med tanke på dess sällsynthet och symtomöverlappning med andra dermatologiska tillstånd är det svårt att nå en korrekt diagnos och kräver specialiserade dermatologiska tester. Begränsade behandlingsalternativ finns tillgängliga men långtidsprognosen varierar från patient till patient, baserat på individuella fallstudier. Vissa hudsymtom avtar med stigande ålder medan progressiv neurologisk utveckling av sjukdomen orsakar anfall och mental försämring senare i livet för vissa patienter.
Symtom och tecken
De dominerande kliniska symtomen på rynkigt hudsyndrom är rynkig och oelastisk hud över ansiktet, handryggen/fingrarna, fötternas toppar och buken, försenad stängning av fontanellen (bebisens mjuka fläck) och ökade palmar- och plantarveck i händerna respektive fötter.
Patienter kan uppleva en mängd olika symtom (se tabell). Sortimentet av symtom som visas och symtomens svårighetsgrad (särskilt tillväxt och utvecklingsförseningar) varierar från patient till patient.
| Symptom | Ytterligare beskrivning |
|---|---|
| Överdriven rynkig hud | |
| Försenad tillväxt & motorisk utveckling | |
| Kognitiv funktionsnedsättning | |
| Bråck | |
| Muskuloskeletala och bindvävsavvikelser | Höftluxation, lösa leder, skolios |
| Bred nässpets | |
| Mikrocefali | Liten spädbarnshuvudstorlek |
| Kortväxthet | Undermedelhöjd |
| Lågt ansatta öron | |
| Smidig Philtrum | Platt spår på överläpparna |
| Hypertelorism | Vidsträckt öga |
| Infantil muskelhypotoni | Låg spädbarns muskeltonus |
| Pectus Evacatum | Infällt bröst |
| Hög närsynthet | Svår närsynthet |
| Kryptorkidism | Osjunkna testiklar |
| Epicanthus | Framstående ögonveck |
| Djup plantar och palmarveck | Djupa veck i handflatan och fotsulan |
| Dental underutveckling | Små tänder, försenat utbrott, hög gom, hål |
| Nasalt tal | |
| Sparsamt hår | Minskad hårtäthet |
| Framträdande nasolabialveck | Djupa leende linjer |
| Intrauterin tillväxthämning | Mycket låg fostervikt |
| Nedåt snedställda palpebrala sprickor | lutande ögon nedåt |
| Osteoporos | Sköra, svaga ben |
Mikroskopisk analys av epidermala prover från en fyramånadersåring med WSS visade ett oregelbundet mönster av elastisk fiberfördelning. Färre elastiska fibrer finns i papillärdermis och fragmenterade elastiska fibrer i retikulär dermis observeras. Epidermala prover från samma patient som utsattes för elektronmikroskopi avslöjade att elastinfibrer uppvisar onormalt höga nivåer av fragmentering och klumpar av mikrofibriller , med lite amorft elastin. Inom kollagenknippen har kollagenfibrillerna oregelbunden form och tjocklek. Dessa störningar i patientens bindväv spelar en roll för hudens oelasticitet och rynkor.
Mekanism
Vikten av ATP6V0A2-pumpen
000 Vakuolära ATPaser ( V-ATPas ) reglerar pH i de subcellulära avdelningarna som finns i det endosomala membransystemet. V-ATPaser är multiproteinkomplex sammansatta av två funktionella domäner, en V- domän och en V1- domän . V 1 -domänen katalyserar hydrolysen av ATP för att driva pumpningen av protoner genom V- kanalen, som sträcker sig över lipiddubbelskiktet i endosomala avdelningar. Vakuolära ATPaser är också lokaliserade i plasmamembranet hos både njurceller och osteoklaster. I osteoklaster krävs V-ATPaser för att pumpa protoner på benytan. Protonerna används sedan för benresorption . I njurceller används V-ATPaser för att pumpa in protoner i urinen. Detta underlättar reabsorption av bikarbonat i blodet. ATP6V0A2 - genen kodar för a2 -isoformen av a-subenheten (närvarande i V- domänen). a2-subenheten förankrar V-ATPas till membranet, och den är också direkt involverad i protontransport. ATP6V0A2 kodas av ATP6V0A2- genen. ATP6V0A2-pumpen finns i praktiskt taget alla celler och tros spela en viktig roll i processen för vesikulär fusion i den sekretoriska vägen, inklusive utsöndringen av extracellulära matriskomponenter .
Funktion hos Golgi-apparaten vid proteinmognad
Den viktigaste subcellulära strukturen i samband med rynkigt hudsyndrom (WSS) är Golgi-apparaten . Golgi-apparaten är en viktig del av endomembransystemet eftersom den bearbetar proteiner och lipider före leverans till plasmamembranet och/eller utsöndring i den extracellulära miljön. Golgi är organiserad i en polariserad serie av membranbundna staplar, kallade cisternae, genom vilka proteiner trafikeras i sekvens när de lämnar det endoplasmatiska retikulumet (ER), där proteinerna och lipiderna syntetiseras. Proteiner avsedda för utsöndring eller leverans till plasmamembranet anländer först till cis-Golgi, innan de transporteras genom mediala och trans-Golgi. I Golgi genomgår proteiner omfattande posttranslationella modifieringar (PTM). I WSS-sammanhang är de viktigaste PTM-händelserna glykosyleringen av proteiner som innefattar den extracellulära matrisen (ECM) av epidermala celler. De två typerna av glykosyleringshändelser i Golgi är N-länkad glykosylering och O-länkad glykosylering . Glykosylering av proteiner avsedda för utsöndring sker genom framåtrörelse av proteiner genom Golgi-apparaten. Proteinerna som är avsedda för utsöndring transporteras sedan till plasmamembranet i sekretoriska vesiklar. Retrograd (bakåt) transport i Golgi-apparaten är också viktig. För att behålla de enzymer som ansvarar för proteinglykosylering i de korrekta regionerna av Golgi måste det finnas retrograd transport av dessa enzymer tillbaka in i Golgi-apparaten. Dessutom tjänar retrograd transport en kvalitetskontrollfunktion, genom att skjuta felveckade proteiner tillbaka till akuten eller behålla dem i själva Golgi tills korrekt proteinveckning och mognad är klar. Aktiviteten hos proteinmodifierande enzymer, som glykosyltransferaser och glykosidaser , är beroende av det lumenala pH-värdet i Golgi-apparaten. Cisternalt pH blir allt surare (lägre pH) med progression från cis- till transregioner av Golgi. Avbrott i sjunkande pH kan ge betydande effekter på effektiviteten och sekvensen av glykosyleringshändelser. Upprätthållande av pH-gradienten över Golgi är avgörande för korrekt post-translationell modifiering av proteiner före utsöndring. Retrograd transport och pH-reglering är därför avgörande för att Golgi-apparaten ska fungera korrekt.
Genetiska orsaker till WSS
Patienter med både missense- och/eller nonsensmutationer av ATP6V0A2 -genen har visat sig fenotypiskt uttrycka rynkigt hudsyndrom (WSS) eller autosomalt recessiv cutis laxa typ II (ARCL II) (en annan cutis laxa-störning). Vissa anser att WSS är en mildare variant av ARCL II, men de genetiska orsakerna till WSS är ännu inte kända. Ett stort antal patienter med WSS och ARCL II visar en funktionsbortfall i a2-subenheten. Dessa mutationer i ATP6V0A2 är associerade med defekt glykanbiosyntes och defekt Golgi-apparatstruktur. Den exakta mekanismen för hur mutationer i ATP6V0A2 -genen leder till dessa effekter är dock oklart.
Avvikande Golgi-funktion och kliniska symtom på WSS
WSS kännetecknas av defekter i det elastiska fibersystemet som utgör den extracellulära matrisen av epidermala celler. Hudens elastiska fibersystem består av elastin (som normalt är icke-glykosylerat) och glykosylerade proteiner ( fibulin , fibronektin och kollagen ). Det spekuleras att antingen onormal glykosylering och/eller försämrad utsöndring av proteiner orsakad av ATP6V0A2-dysfunktion leder till WSS. ATP6V0A2-pumpen är starkt uttryckt inom Golgi-apparaten. ATP6V0A2 finns främst inom mediala-Golgi och trans-Golgi. ATP6V0A2 försurar mediala och trans-Golgi så att deras residenta enzymer (t.ex. glykosidaser och glykosyltransferaser) fungerar korrekt. Därför minskar mutationer i ATP6V0A2 -genen förmågan hos ATP6V0A2 att producera den nödvändiga pH-gradienten för dessa glykosyleringsenzymer, vilket resulterar i onormal N- och O-kopplad glykosylering. Eftersom hudens fysikaliska egenskaper är starkt beroende av de strukturella proteinerna i det elastiska fibersystemet i epidermala celler, kan onormal glykosylering leda till strukturella defekter i de elastiska fibrerna och därför leda till den oelastiska huden som ses i WSS. WSS-patienter kan också ha defekt utsöndring av en annan ECM-komponent i huden som kallas tropoelastin. Processen att utsöndra tropoelastin från cellen är beroende av det sura pH-värdet i vesiklar. Man tror att ökade pH-nivåer (lägre surhet) leder till för tidig aggregation (koacervation) av tropoelastin inuti vesikeln. Processen för koacervation anses vara väsentlig för korrekt sammansättning av elastin i ECM. Koacervering måste ske utanför cellen inom ECM (ECM har en mer alkalisk miljö än vesikeln) för korrekt sammansättning av elastiska fibrer. Defekta ATP6V0A2-pumpar i vesikeln ökar dock vesikelns lumenala pH, vilket leder till för tidig koacervation och defekt montering av elastiska fibrer. Den onormala sammansättningen och glykosyleringen av proteiner som används för att göra elastiska fibrer förklarar bindvävsfenotyperna associerade med ARCL2 och WSS men förklarar inte dessa patienters neuroutvecklingsstörningar eller tillväxtdefekter (18). Elastin behövs inte för hjärn- eller bentillväxt. Man tror dock att onormal/försämrad utsöndring av hjärnan och benspecifika ECM-proteiner orsakade av dysreglering av Golgi-försurningen är det som leder till neurala och skelettdefekter i ARCL2.
Diagnos
Exakt diagnos av rynkigt hudsyndrom kräver i allmänhet specialiserad dermatologisk bedömning. Förutom bedömning av kliniska fysiska symtom kan diagnosen underlättas av: [ citat behövs ]
- röntgen för att identifiera ledavvikelser
- oftalmologisk utvärdering av hypertelorism, nedåtlutande ögon och närsynthet
- hjärn-MR- undersökningar för att utvärdera graden av mikrocefali
- genetisk screening för medfödda störningar av glykosylering ( CDG)
- hudbiopsi och histologisk analys
- genetisk screening för mutationer i ATP6VOA2-genen
Pigmenteringsmönstren som observerats i hudbiopsier avslöjar en karakteristisk brist på elastiska fibrer i papillärdermis och klumpar av elastiska fibrer i retikulär dermis. Trots bedömning av var och en av dessa diagnostiska faktorer kräver en definitiv diagnos som skiljer WSS från cutis laxa genetisk testning.
Differentialdiagnos
Flera symtom delas med cutis laxa typ II (CLT2) inklusive rynkor i huden, mikrocefali och utvecklingsförsening, vilket har försvårat korrekt diagnos i flera fall. Men svårighetsgraden av hudavvikelser och ansiktsdysmorfi är större vid cutis laxa typ II.
Förvaltning
Även om det inte finns något korrigerande botemedel för sjukdomen, kan vissa symtom hanteras terapeutiskt och/eller övervakas. Terapeutiska behandlingsalternativ inkluderar fysioterapi för att förbättra muskelutvecklingen medan patienttillväxt och osteoporos kan övervakas via utvecklingsbedömningar respektive bentäthetsskanningar.
Prognos
Långtidsutvecklingen av denna sjukdom varierar mellan patienter. På grund av terapeutiska insatser för utvecklingssymptom förbättras långsiktiga resultat genom diagnos av störningen under barndomen. I vissa fall avtar dermatologiska symtom medan associerade neurologiska symtom kan förvärras med åldern, inklusive frekvens av anfall och mental försämring.
Epidemiologi
Från och med januari 2020 har endast ~ 30 fall av rynkigt hudsyndrom rapporterats. Majoriteten av de rapporterade fallen har kommit från regioner i Mellanöstern som Irak, Saudiarabien och Oman. Både män och kvinnor av Mellanöstern härkomst har rapporterats vara drabbade. Släktskapsförhållande (äktenskap mellan kusiner) är ett utbrett drag hos föräldrar med barn med diagnosen WSS. Sådana äktenskap och relationer är vanligare i regioner i Mellanöstern. Flera barn av samma föräldrar har också rapporterats vara drabbade av WSS. Det finns för närvarande otillräckliga epidemiologiska data för att ge frekvensen av WSS-förekomst i andra etniska grupper.
Historia
Rynkigt hudsyndrom är en mycket sällsynt sjukdom som var mottaglig för molekylär diagnos först nyligen. Följaktligen har historien om denna sjukdom varit minimalt dokumenterad. Men 1973 fick "rynkhudssyndromet" sitt namn på grund av dess karaktäristiska egenskaper av ytterst rynkig hud i händer och fötter hos irakisk-judiska första-kusiner. Samma år etablerades WSS som en ny ärftlig sjukdom i bindväv som verkade överföras som en . 1993 diagnostiserades WSS hos en mor och hennes son. Båda patienterna visade minskad elastisk rekyl i huden och en ökning av antalet palmarveck . Under 1999 rapporterades upp till nio fall av WSS. År 2008, Kornak et al. undersökte glykosylering av serumproteiner med individer med WSS och fann att de hade defekter i N-glykosylering i nivå med Golgi-apparaten .
- NIH GARD (Genetic and Rare Diseases Information Center)
- Monark Initiative
- Online Mendelian Inheritance in Man Database