PDE6B
| PDE6B- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CSNB3, CSNBAD2, PDEB, RP40, rd1, fosfodiesteras 6B, GMP-PDEbeta | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID :n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Stav-cGMP-specifik 3',5'-cyklisk fosfodiesteras-subenhet beta är beta-subenheten av proteinkomplexet PDE6 som kodas av PDE6B -genen . PDE6 är avgörande för överföring och förstärkning av visuell signal. Förekomsten av denna beta-subenhet är avgörande för normal PDE6-funktion. Mutationer i denna subenhet är ansvariga för retinal degeneration såsom retinitis pigmentosa eller medfödd stationär nattblindhet .
Strukturera
PDE6 är ett proteinkomplex beläget på fotoreceptorns yttre segment och spelar en viktig roll i fototransduktionskaskaden . Det finns två typer av fotoreceptorer: kottar och stavar . Staven och kon PDE6-komplexen har olika strukturer. PDE6β tillsammans med PDE6α och två identiska hämmande subenheter, PDE6γ , bildar staven PDE6- holoenzymet medan kon-PDE6-komplexet endast består av två identiska PDE6α'-katalytiska subenheter. PDE6β, en av de katalytiska enheterna i stav PDE6, är sammansatt av tre domäner: två N-terminala GAF-domäner och en C-terminal katalytisk domän. De icke-katalytiska GAF-domänerna är ansvariga för cGMP- bindning. C-terminalen interagerar med cellmembranet genom isoprenylering och S-karboxylmetylering.
Fungera
Absorption av fotoner av rhodopsin utlöser en signaltransduktionskaskad i stavfotoreceptorer. Denna fototransduktionskaskad leder till hydrolys av cGMP av cGMP -fosfodiesteras (PDE) som stänger cGMP-styrda kanaler och hyperpolariserar cellen. PDE6β är nödvändigt för bildandet av ett funktionellt fosfodiesterasholoenzym.
Funktion för PDE6
PDE6 är ett mycket koncentrerat protein i retinala fotoreceptorer. Med närvaron av GAF-domänen kan PDE6 aktivt binda till cGMP. Den inaktiva PDE6 i mörker tillåter cGMP att binda till cGMP-styrda jonkanaler . Kanalen förblir öppen så länge som cGMP binder till den, vilket tillåter konstant elektronflöde in till fotoreceptorcellen genom plasmamembranet . Ljus får det visuella pigmentet, rhodopsin , att aktiveras. Denna process leder till frisättning av subenhet PDE6γ från PDE6αβ, vilket aktiverar PDE6 vilket leder till hydrolys av cGMP. Utan cGMP-bindningen stängs jonkanalen, vilket leder till hyperpolarisering . Efter hyperpolarisering reduceras den presnaptiska sändaren. Därefter återställer enzymet guanylatcyklas cGMP, vilket återöppnar membrankanalerna. Denna process kallas ljusanpassning.
Funktion för PDE6B
PDE6β är det enda proteinet som genomgår de två typerna av posttranslationell modifiering, prenylering och karboximetylering. Geranylgeranylgruppen i PDE6B är resultatet av dessa modifieringar, som är ansvariga för staven PDE6:s interaktion med membranet .
Bilden till vänster visar PDE6 aalfa/beta dimer i blått och lila, med gammaenheterna i grönt och orange.
Djurstudier
rd1 mus
Mutation av PDE6b -genen leder till dysfunktion av PDE, vilket resulterar i misslyckande med hydrolys av cGMP. rd1 - musen är en välkarakteriserad djurmodell av retinitis pigmentosa orsakad av mutationen av Pde6b-genen. Fenotypen upptäcktes först i stavlösa möss på 1920-talet av Keeler. En insättning av murint leukemiprovirus finns nära det första exonet kombinerat med en punktmutation, som introducerar ett stoppkodon i exon 7. Förutom rd1 -musen är en missense-mutation (R560C) i exon 13 av Pde6b -genen karaktären av en annan djurmodell av recessiv retinal degeneration.
Hos rd1 -djur börjar näthinnestavens fotoreceptorceller att degenerera vid ungefär postnatal dag 10, och efter 3 veckor finns inga stavfotoreceptorer kvar. Degeneration föregås av ackumulering av cGMP i näthinnan och är korrelerad med bristfällig aktivitet hos stavens fotoreceptor cGMP-fosfodiesteras. Konfotoreceptorer genomgår en långsammare degeneration under loppet av ett år, vilket gör att mutanterna blir helt blinda. Möjligheten att förändra förloppet av retinal degeneration genom subretinal injektion av rekombinant replikationsdefekt adenovirus som innehöll murina cDNA för vildtyp PDE6β testades i rd1 möss. Subretinal injektion av rd1- möss utfördes 4 dagar efter födseln, före början av stavens fotoreceptordegeneration. Efter terapi detekterades Pde6β-transkript och enzymaktivitet, och histologiska studier visade att fotoreceptorcelldöd var signifikant försenad.
Albino FVB-muslaboratoriestammen blir blind vid avvänjningsåldern på grund av en mutant allel av PDE6b -genen. Det finns pigmenterade derivatstammar av FVB som saknar denna egenskap.
rcd1 hund
I likhet med rd1 hos möss är Rod-cone-dysplasi typ 1 (rcd1-PRA) en form av progressiv retinal atrofi (PRA), med tidig debut av sjukdomen. Irländsk setter är en karakteriserad djurmodell av rcd1. Mutationen orsakas av en nonsensmutation i pde6b -genen. Fotoreceptorer börjar degenerera vid postnatal dag 13 till ett år efter att hunden är helt blind.
Vidare läsning
- Lerner LE, Piri N, Farber DB (2007). Transkriptionell och post-transkriptionell reglering av stavens cGMP-fosfodiesteras beta-subenhetsgen. Nya framsteg och aktuella koncept . Framsteg inom experimentell medicin och biologi. Vol. 572. s. 217–29 . doi : 10.1007/0-387-32442-9_32 . ISBN 978-0-387-28464-4 . PMID 17249578 .
- Altherr MR, Wasmuth JJ, Seldin MF, Nadeau JH, Baehr W, Pittler SJ (april 1992). "Kromosomkartläggning av stavfotoreceptorn cGMP fosfodiesteras beta-subenhet genen hos mus och människa: tät koppling till Huntingtons sjukdomsregion (4p16.3)". Genomik . 12 (4): 750–4. doi : 10.1016/0888-7543(92)90305-C . PMID 1315306 .
- Collins C, Hutchinson G, Kowbel D, Riess O, Weber B, Hayden MR (juli 1992). "Den mänskliga beta-subenheten av stavfotoreceptor cGMP fosfodiesteras: fullständig retinal cDNA-sekvens och bevis för uttryck i hjärnan". Genomik . 13 (3): 698–704. doi : 10.1016/0888-7543(92)90144-H . PMID 1322354 .
- Catty P, Pfister C, Bruckert F, Deterre P (sep 1992). "cGMP-fosfodiesteras-transducinkomplexet av retinala stavar. Membranbindning och interaktioner mellan subenheter" . Journal of Biological Chemistry . 267 (27): 19489–93. doi : 10.1016/S0021-9258(18)41802-9 . PMID 1326553 .
- Khramtsov NV, Feshchenko EA, Suslova VA, Terpugov BE, Rakitina TV, Atabekova NV, Shmukler BE, Lipkin VM (dec 1992). "[Strukturstudier av cDNA och genen för beta-subenheten av cGMP fosfodiesteras från mänsklig näthinna]". Bioorganicheskaia Khimiia . 18 (12): 1551–4. PMID 1338685 .
- Weber B, Riess O, Hutchinson G, Collins C, Lin BY, Kowbel D, Andrew S, Schappert K, Hayden MR (november 1991). "Genomisk organisation och fullständig sekvens av den mänskliga genen som kodar för beta-subenheten av cGMP-fosfodiesteraset och dess lokalisering till 4p 16,3" . Nukleinsyraforskning . 19 (22): 6263–8. doi : 10.1093/nar/19.22.6263 . PMC 329137 . PMID 1720239 .
- McLaughlin ME, Ehrhart TL, Berson EL, Dryja TP (april 1995). "Mutationsspektrum för genen som kodar för beta-subenheten av stavfosfodiesteras bland patienter med autosomal recessiv retinitis pigmentosa" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 92 (8): 3249–53. doi : 10.1073/pnas.92.8.3249 . PMC 42143 . PMID 7724547 .
- Gal A, Orth U, Baehr W, Schwinger E, Rosenberg T (aug 1994). "Heterozygot missense-mutation i stavens cGMP-fosfodiesteras beta-subenhetsgen i autosomal dominant stationär nattblindhet" . Naturgenetik . 7 (4): 551. doi : 10.1038/ng0894-551a . PMID 7951329 .
- Gal A, Orth U, Baehr W, Schwinger E, Rosenberg T (maj 1994). "Heterozygot missense-mutation i stavens cGMP-fosfodiesteras beta-subenhetsgen i autosomal dominant stationär nattblindhet". Naturgenetik . 7 (1): 64–8. doi : 10.1038/ng0594-64 . PMID 8075643 . S2CID 33020561 .
- McLaughlin ME, Sandberg MA, Berson EL, Dryja TP (juni 1993). "Recessiva mutationer i genen som kodar för beta-subenheten av stavfosfodiesteras hos patienter med retinitis pigmentosa". Naturgenetik . 4 (2): 130–4. doi : 10.1038/ng0693-130 . PMID 8394174 . S2CID 10406814 .
- Valverde D, Solans T, Grinberg D, Balcells S, Vilageliu L, Bayés M, Chivelet P, Besmond C, Goossens M, González-Duarte R, Baiget M (Jan 1996). "En ny mutation i exon 17 av beta-subenheten av stavfosfodiesteras i två RP-systrar i en släktfamilj". Human Genetik . 97 (1): 35–8. doi : 10.1007/BF00218829 . PMID 8557257 . S2CID 9003586 .
- Gao YQ, Danciger M, Zhao DY, Blaney J, Piriev NI, Shih J, Jacobson SG, Heckenlively JH, Farber DB (feb 1996). "Screening av PDE6B-genen hos patienter med autosomal dominant retinitis pigmentosa" . Experimentell ögonforskning . 62 (2): 149–54. doi : 10.1006/exer.1996.0019 . PMID 8698075 .
- Suslova VA, Suslov ON, Kim EE, Lipkin VM (april 1996). "[Organisation av genen för beta-subenheten av humant fotoreceptor cykliskt GMP fosfodiesteras]". Bioorganicheskaia Khimiia . 22 (4): 256–63. PMID 8768262 .
- Valverde D, Baiget M, Seminago R, del Rio E, García-Sandoval B, del Rio T, Bayés M, Balcells S, Martínez A, Grinberg D, Ayuso C (1997). "Identifiering av en ny R552O-mutation i exon 13 av beta-subenheten av stavfosfodiesterasgenen i en spansk familj med autosomal recessiv retinitis pigmentosa". Mänsklig mutation . 8 (4): 393–4. doi : 10.1002/humu.1380080403 . PMID 8956055 . S2CID 84385812 .