Obesogen

Bisfenol A som finns i mat- och dryckesförpackningar är en fetma som förekommer i kropparna hos cirka 95 % av den mänskliga befolkningen.

Obesogener är vissa kemiska föreningar som antas störa normal utveckling och balans av lipidmetabolism , vilket i vissa fall kan leda till fetma . Obesogener kan funktionellt definieras som kemikalier som på ett olämpligt sätt förändrar lipidhomeostas och fettlagring, ändrar metabola börvärden, stör energibalansen eller modifierar regleringen av aptit och mättnad för att främja fettansamling och fetma .

Det finns många olika föreslagna mekanismer genom vilka obesogena ämnen kan störa kroppens fettvävnadsbiologi . Dessa mekanismer inkluderar förändringar i verkan av metaboliska sensorer; dysregulation av könssteroidsyntes , verkan eller nedbrytning; förändringar i den centrala integreringen av energibalansen inklusive reglering av aptit och mättnad; och omprogrammering av metaboliska börvärden. Några av dessa föreslagna vägar inkluderar olämplig modulering av nukleär receptorfunktion som därför gör att föreningarna kan klassificeras som hormonstörande kemikalier som verkar för att efterlikna hormoner i kroppen, vilket förändrar den normala homeostasen som upprätthålls av det endokrina systemet.

Obesogener har upptäckts i kroppen både som ett resultat av avsiktlig administrering av obesogena kemikalier i form av farmaceutiska läkemedel som dietylstilbestrol , selektiva serotoninåterupptagshämmare och tiazolidindion och som ett resultat av oavsiktlig exponering för obesogena ämnen i miljön som tributyltin A, bisfenoltin A, bisfenoltin. , dietylhexylftalat och perfluoroktanoat .

Termen obesogen myntades 2006 av Felix Grün och Bruce Blumberg vid University of California, Irvine . Ämnet för denna föreslagna klass av kemiska föreningar och hur man motverkar deras effekter utforskas utförligt i boken The New American Diet .

Verkningsmekanismer

Det finns många sätt på vilka fetma läkemedel och kemikalier kan störa kroppens fettvävnadsbiologi. De tre huvudsakliga verkningsmekanismerna inkluderar

  • förändringar i verkan av metaboliska sensorer där obesogener efterliknar metaboliska ligander som antingen blockerar eller uppreglerar hormonreceptorer
  • dysregulation av könssteroidsyntes, där de förändrar förhållandet mellan könshormoner vilket leder till förändringar i deras kontroll av lipidbalansen
  • förändringar i den centrala integrationen av energibalansen inklusive reglering av aptit och mättnad i hjärnan och omprogrammering av metabola börvärden.

Metaboliska sensorer

Obesogena läkemedel och kemikalier har visat sig vara inriktade på transkriptionsregulatorer som finns i gennätverk som fungerar för att kontrollera intracellulär lipidhomeostas och proliferation och differentiering på adipocyter. Huvudgruppen av regulatorer som riktas mot är en grupp nukleära hormonreceptorer kända som peroxisomproliferatoraktiverade receptorer ( PPARα, δ och y). Dessa hormonreceptorer känner av en mängd olika metaboliska ligander inklusive lipofila hormoner, fettsyror i kosten och deras metaboliter, och, beroende på de varierande nivåerna av dessa ligander, kontrollerar de transkription av gener som är involverade i att balansera förändringarna i lipidbalansen i kroppen. För att bli aktiva och fungera korrekt som metaboliska sensorer och transkriptionsregulatorer måste PPAR-receptorerna heterodimerisera med en annan receptor känd som 9-cis- retinsyrareceptorn (RXR). RXR-receptorn i sig är det andra huvudmålet för obesogener bredvid PPAR-receptorerna.

PPARa-receptorn, när den är komplexbunden med RXR och aktiveras av bindningen av en lipid, främjar peroxisomproliferation vilket leder till ökad fettsyra-β-oxidation. Substanser, såsom xenobiotika som riktar in sig på och fungerar som agonister av PPARa, verkar vanligtvis för att minska totala serumkoncentrationer av lipider. Däremot främjar PPARy-receptorn, när den är komplexbunden med RXR och aktiveras genom bindning av fettsyror eller deras derivat, lipidbiosyntes och lagring av lipider gynnas framför fettsyraoxidation. Dessutom främjar aktivering differentiering av preadipocyter och omvandlingen av mesenkymala progenitorceller till preadipocyter i fettvävnader. Ämnen som riktar in sig på och fungerar som agonister av PPARy/RXR-komplex verkar vanligtvis för att öka den totala serumkoncentrationen av lipider.

Obesogener som riktar sig mot PPARy/RXR-komplexet efterliknar de metaboliska liganderna och aktiverar receptorn, vilket leder till uppreglering av lipidackumulering, vilket förklarar deras obesogena effekter. Men när det gäller obesogener som riktar sig mot PPARα/RXR-komplexet, som när det stimuleras minskar fettmassan och kroppsvikten, finns det några förklaringar till hur de främjar fetma.

De ligandbindande fickorna hos PPAR är mycket stora och ospecificerade, vilket gör att olika isoformer av receptorn (PPARα, δ och y) kan aktiveras av samma agonistligander eller deras metaboliter. Dessutom kräver fettsyraoxidation stimulerad av PPARa kontinuerlig stimulering medan endast en enda aktiveringshändelse av PPARy krävs för att permanent öka adipocytdifferentiering och antal. Därför kan det vara så att metaboliter av PPARα som riktar sig mot obesogener också aktiverar PPARγ, vilket ger den enda aktiveringshändelse som behövs för att potentiellt leda till ett pro-adipogent svar.

En andra förklaring pekar på specifika PPARα-målare som dessutom har visat sig orsaka onormal transkriptionell reglering av testikelsteroidogenes när de introduceras under fosterutvecklingen. Denna onormala reglering leder till en minskad nivå av androgen i kroppen som i sig är fetma.

Slutligen, om PPARa-aktivering inträffar under kritiska utvecklingsperioder, identifieras den resulterande minskningen av lipidkoncentrationen hos fostret under utveckling av fostrets hjärna som undernäring. I det här fallet gör den utvecklande hjärnan vad som kommer att bli permanenta förändringar av kroppens metabola kontroll, vilket leder till långvarig uppreglering av lipidlagring och underhåll.

Sex steroid dysregulation

Sexsteroider spelar normalt en betydande roll i lipidbalansen i kroppen. Med hjälp av andra peptidhormoner såsom tillväxthormon , verkar de mot lipidackumuleringen som förmedlas av insulin och kortisol genom att mobilisera lipiddepåer som finns. Exponering för obesogen leder ofta till en brist eller förändring i förhållandet mellan androgen och östrogen könssteroidnivåer, vilket modifierar denna metod för lipidbalans vilket resulterar i minskad utsöndring av tillväxthormon, hypokortisolemi (låga nivåer av cirkulerande kortisol) och ökad motståndskraft mot insulineffekter .

Denna förändring i könssteroidnivåer på grund av obesogen kan variera enormt beroende på både den exponerade individens kön och tidpunkten för exponeringen. Om kemikalierna introduceras vid kritiska utvecklingsperioder är en individs sårbarhet för deras effekter mycket högre än om exponering sker senare i vuxen ålder. Det har visat sig att obesogena effekter är uppenbara hos möss av honkön som exponeras för både fytoöstrogener och DES under deras neonatala utvecklingsperioder, eftersom de, även om de föddes med en lägre födelsevikt, nästan alltid utvecklade fetma, höga leptinnivåer och förändrade glukosresponsvägar . Både fytoöstrogen- och DES-exponerade hanmöss utvecklade inte fetma och visade snarare minskade kroppsvikter med ökad exponering, vilket bekräftar rollen av könsskillnader i exponeringssvaret. Ytterligare studier har visat positiva korrelationer för BPA-nivåer i serum med överviktiga kvinnor i den mänskliga befolkningen, tillsammans med andra xenoestrogenföreningar, vilket tyder på de parallella rollerna som dessa effekter kan ha på människor.

Central energibalans

Medan hormonreceptorer tenderar att vara de mest uppenbara kandidaterna för mål av obesogena, kan centrala mekanismer som balanserar och reglerar kroppens näringsförändringar på en daglig basis som helhet inte förbises. HPA-axeln ( hypothalamus-hypofys-binjure) är involverad i att kontrollera aptit- och energihomeostaskretsar som förmedlas av ett stort antal monoaminoerga, peptiderga (användning av hormoner som neurotransmittorer) och endocannabinoida signaler som kommer från matsmältningskanalen , fettvävnader och inifrån hjärnan. Det är dessa typer av signaler som ger ett troligt mål för fetma som har visat sig ha viktförändrande effekter.

Neuroendokrina effekter

Neurologiska störningar kan öka känsligheten för att utveckla det metabola syndromet som inkluderar fetma. Många neurofarmaceutiska läkemedel som används för att förändra beteendevägar hos patienter med neurologiska störningar har visat sig ha metaboliska förändrade biverkningar som också leder till obesogena fenotyper. Dessa fynd ger bevis för att dra slutsatsen att en ökning av lipidackumulering kan vara resultatet av att främmande kemikalier riktar in sig på signalsubstansreceptorer.

Peptiderga hormoner

Flera peptiderga hormonvägar som kontrollerar aptit och energibalans - såsom de som involverar ghrelin , neuropeptid Y och agouti-relaterad peptid - är särskilt känsliga för förändringar i signalvägar för nukleära receptorer och kan därför lätt ändras genom införandet av hormonstörande ämnen . En sådan förändring kan leda till inducerade hungerkänslor och minskade mättnadskänslor, vilket orsakar ett ökat födointag och oförmåga att känna sig nöjd, båda kännetecknande för fetma.

Vissa xenoöstrogener som BPA , nonylfenol och DEHP har alla visat sig agera på detta sätt, vilket förändrar NPY -uttrycket och väsentligt förändrar ätbeteendet hos exponerade möss. Dessutom tennorganiska föreningar som trimetyltenn (TMT), trietyltenn (TET) och tributyltenn (TBT) föreningar utöva sina effekter genom liknande vägar. TBT kan lokalt störa aromatasregleringen i hypotalamus , vilket gör att HPA-axelns reaktioner på hormoner blir onormala. TMT fungerar på ett liknande men unikt sätt och inducerar NPY- och NPY2-receptoruttryck initialt, vilket senare motverkas av neuronal degeneration i lesioner som orsakar minskad signalförmåga.

Medan ett ökat födointag ofta är fallet efter exponering, innebär viktökning att kroppen också bibehåller sitt metaboliska börvärde. Med tanke på denna information är det särskilt viktigt att notera att exponering under utveckling och initial programmering av dessa börvärden kan vara extremt betydande under resten av livet.

Endocannabinoid signalering

Ett brett spektrum av miljöorganotiner som efterliknar peptidergiska hormoner i HPA-axeln som nämnts tidigare, härmar dessutom lipidaktivatorer i cannabinoidsystemet och hämmar AMPK -aktivitet. Endocannaboidnivåerna är höga hos dem som lider av fetma på grund av hyperaktivitet hos cannaboids signalvägar. Det är dessa höga nivåer som har visat sig vara nära förknippade med ökade fettdepåer som kopplar lipidaktivatorhärmar till den faktiska sjukdomen.

Programmering av metabola börvärden

Regioner i hypotalamus styr de svar som fastställer en individs metaboliska börvärde och metaboliska effektivitet. Dessa svar är adaptiva genom att de varierar efter individens behov, och arbetar alltid för att återställa det metaboliska börvärdet genom att öka eller minska metaboliska funktioner beroende på varierande energibehov. Eftersom det är anpassat förväntas det att det skulle kunna uppnå jämvikt om lipidbalansen förändrades av hormoner via ovan nämnda mekanismer. Men eftersom obesogena fenotyper kvarstår, kan man dra slutsatsen att adaptiva svarskomponenter i hypotalamus också kan vara ett mål för obesogena ämnen.

Kroppssammansättningen är mycket förutbestämd före födseln och förändringar sker sällan i vuxen ålder. Antalet fettceller ökar under utvecklingen och kommer till en platå, varefter fettceller begränsas till mestadels hypertrofisk tillväxt och inte verkar förändras mycket i cellantal. Detta visas av svårigheten att ändra somatotyper eller mer enkelt av svårigheten som följer med att försöka gå ner i vikt förbi en viss punkt. [ bättre källa behövs ]

En särskild studie av polybromerade difenyletrar (PBDE), en vanlig kemikalie i flamskyddsmedel, gjorde sin roll i att förändra funktionerna hos sköldkörtelhormonaxeln uppenbar . Detta fynd leder till ökad oro eftersom neonatal sköldkörtelstatus spelar en stor roll i integrationen av moderns miljösignaler under utveckling i livmodern som används för långsiktig kroppsviktsprogrammering.

Farmaceutiska obesogener

Obesogena upptäckt i kroppen och resulterande obesogena effekter kan resultera som biverkningar från avsiktlig administrering av obesogena kemikalier i form av farmaceutiska läkemedel. Dessa farmaceutiska obesogener kan visa sina effekter genom en mängd olika mål.

Metaboliska sensorer

Tiazolidindioner (TZD), rosiglitazon och pioglitazon används alla för att behandla diabetes . Dessa läkemedel fungerar som agonister för PPAR-y-receptorn, vilket leder till insulinsensibiliserande effekter som kan förbättra glykemisk kontroll och serumtriglyceridnivåer . Trots de positiva effekter som dessa kemikalier kan ha vid behandling av diabetespatienter leder administrering också till oönskade PPAR-γ-medierade biverkningar såsom perifert ödem som kan följas av ihållande viktökning om läkemedlet används under en längre tidsperiod. Dessa biverkningar är särskilt framträdande hos diabetes 2-patienter, en sjukdom som tenderar att bero på ett överflöd av fettvävnad.

Sex steroid dysregulation

Dietylstilbestrol (DES) är ett syntetiskt östrogen som en gång ordinerades till kvinnor för att minska risken för missfall tills det visade sig orsaka abnormiteter hos exponerade avkommor. Samma kemikalie har visat sig orsaka viktökning hos honmöss när de exponeras under neonatal utveckling. Även om exponering inte ledde till en onormal födelsevikt, inträffade betydande viktökning mycket senare i vuxen ålder.

Central integration av energibalansen

Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) (t.ex. paroxetin ), tricykliska antidepressiva medel (t.ex. amitriptylin ), tetracykliska antidepressiva medel (t.ex. mirtazapin ) och atypiska antipsykotika (t.ex. klozapin ) är alla neuroläkemedel som riktar sig mot neurotransmittorreceptorer som är involverade i hjärnans beteende. Ofta överlappar funktionen hos dessa receptorer med metabolismreglering, såsom H1-receptorn som när den aktiveras minskar AMPK-aktiviteten. Som ett resultat kan administrering av dessa läkemedel ha biverkningar inklusive ökad lipidackumulering som kan resultera i fetma.

Metaboliska börvärden

Mekanismerna bakom SSRI, tricykliska antidepressiva och atypiska antipsykotika gör att de alla kan ha en potentiell roll i förändringen av metabola börvärden. Särskilt TZD har kopplats till regulatorisk funktion i HPT-axeln, dock har inga avgörande bevis hittills fastställts och ytterligare forskning krävs för att bekräfta dessa hypoteser.

Miljömässiga fetma

Medan obesogena ämnen kan införas i kroppen avsiktligt via administrering av obesogena läkemedel, kan exponering också ske genom kemisk exponering för obesogener som finns i miljön såsom organotiner och främlingsfientliga ämnen.

Organotiner

Särskilda medlemmar av organotennklassen av persistenta organiska föroreningar (POP), nämligen tributyltenn (TBT) och trifenyltenn (TPT) är mycket selektiva och fungerar som mycket potenta agonister för både retinoid X-receptorerna (RXR α,β och γ) och PPARγ . Denna förmåga att rikta in sig på båda receptorerna samtidigt är effektivare än aktivering av en enda receptor, eftersom adopogen signalering kan förmedlas genom båda komponenterna i heterodimerkomplexet. Denna mycket effektiva aktiveringsmekanism kan utgöra skadliga, långvariga adipogena effekter, särskilt om exponering sker under utveckling och tidigt liv.

Organotiner (tennbaserade kemikalier), som används i marina antifouling-färger, träkatalysatorer, mjukgörare, slimicider , i industriella vattensystem och fungicider på mat har nyligen kopplats till obesogena egenskaper när de introduceras i kroppen. Människans exponering för dessa stora miljökällor sker oftast genom intag av förorenade skaldjur, jordbruksprodukter och dricksvatten samt genom exponering för läckage från plast.

Även om studier som direkt har mätt organotennnivåer i mänsklig vävnad och blod är begränsade, har det fastställts att sårbarhet hos en del av den allmänna befolkningen för organotennexponering vid nivåer som är tillräckligt höga för att aktivera RXR- och PPARγ-receptorer är mycket trolig. Den höga användningen av organiska tennämnen i både plast och jordbruksunderhåll samt kemikaliernas höga affinitet bekräftar ytterligare denna slutsats.

Leverprover från slutet av 1990-talet i Europa och Asien innehöll i genomsnitt 6 respektive 84 ng/g våt vikt för totala tennorganiska nivåer, medan senare studier fann att nivåer av totala organotenner i amerikanska blodprov var i genomsnitt runt 21 ng/ml med TBT omfattande cirka 8 ng/ml (~27 nM). Ännu nyare analyser av europeiska blodprover fann att den dominerande arten var TPT snarare än TBT vid 0,09 och 0,67 ng/mL (~0,5-2 nM). Endast enstaka spårmängder av TBT hittades. Dessa resultat indikerar att organtennexponering för människor, även om den visar sig vara närvarande bland många olika populationer, kan variera i termer av typ av organatin och exponeringsnivå från region till region.

Andra främlingsfientliga medel

Andra vanliga xenobiotika som finns i miljön har visat sig ha PPAR-aktivitet, vilket utgör ytterligare hot mot den oreglerade metabola balansen. BPA från polykarbonatplaster , ftalatmjukgörare som används för att mjukgöra PVC-plaster och olika perfluoralkyllföreningar (PFC) som är allmänt använda ytaktiva ämnen och ytavstötande medel i konsumentprodukter är alla potentiellt fetma när de introduceras i kroppen. Särskilt ftalater och PFC har visat sig fungera som agonister för en eller flera av PPAR. Dessutom aktiverar metaboliter av DHEP såsom MEHP också PPARy vilket leder till ett proadipogent svar.

Folkhälsokonsekvenser

Även om forskning om hormonstörande ämnen eller "obesogener" fortfarande växer fram, har konsekvenserna för folkhälsan hittills huvudsakligen omgett fetma, diabetes och hjärt-kärlsjukdomar. Fetma har blivit en pandemi som ökar för alla befolkningsgrupper. Från 1980 till 2008 har andelen fetma fördubblats för vuxna och tredubblats för barn . Bara i USA har det uppskattats att nästan 100 miljoner individer är överviktiga. Traditionellt tänkande antydde att enbart kost och motion var de främsta bidragande orsakerna till fetma; dock visar nuvarande experimentella bevis att obesogen kan vara en del av orsaken. [ läkarintyg behövs ]

Fetma kan leda till potentiellt försvagande kroniska sjukdomar som diabetes, och vissa miljöexponeringar, eller obesogena ämnen, har direkt kopplats till typ II diabetes mellitus (T2DM).

Potentiella fetma i vardagen

Obesogener kan hittas i många saker, från vattenflaskor till mikrovågsugnbara popcorn och från nonstick-pannor till duschdraperier. Människor interagerar med dem dagligen, [ citat behövs ] både avsiktligt och oavsiktligt, på jobbet, i skolan och i hemmet. De är en onödig och för det mesta förebyggbar potentiell hälsorisk, [ läkarhänvisning behövs ] som kan ha stor inverkan på hur individer går upp och går ner i vikt. [ läkarintyg behövs ]

Bisfenol-A (BPA) är en industriell kemisk och organisk förening som har använts vid tillverkning av plaster och hartser i över ett halvt sekel. Det används i produkter som leksaker, medicintekniska produkter, mat- och dryckesbehållare av plast, duschdraperier, tätningsmedel och sammansättningar samt registerkvitton. BPA har visat sig sippra in i matkällor från behållare eller in i kroppen bara genom att hantera produkter gjorda av det. Vissa forskare föreslår att BPA faktiskt minskar antalet fettceller i kroppen, men samtidigt ökar storleken på de kvarvarande; därför visas ingen skillnad i vikt, och en individ kommer sannolikt att gå upp mer.

Nikotin är en kemikalie som finns i tobaksprodukter och vissa insekticider. Som obesogen verkar nikotin mestadels på prenatal utveckling efter moderns rökning . Ett starkt samband har gjorts mellan moderns rökning och barndomsövervikt/fetma, med nikotin som det enda orsaksmedlet.

Arsenik är en metalloid ( dvs. ett grundämne med vissa metalliska egenskaper) som finns i och på de flesta naturligt förekommande ämnen på jorden. Det kan finnas i marken, grundvattnet, luften och i små koncentrationer i maten. Arsenik har många applikationer såsom vid tillverkning av insekticider, herbicider, bekämpningsmedel och elektroniska apparater. Utvecklingen av diabetes har kopplats till arsenikexponering från dricksvatten och yrkeskontakt.

Bekämpningsmedel är ämnen som används för att förebygga, förstöra, stöta bort eller lindra skadedjur, och de har använts genom hela historien. Vissa bekämpningsmedel kvarstår under korta tidsperioder och vissa under långa tidsperioder som anses vara långlivade organiska föroreningar ( POP). Flera tvärsnittsstudier har visat att bekämpningsmedel är obesogena, vilket kopplar dem till fetma, diabetes och andra sjukdomar.

Vissa farmaceutiska läkemedel är också potentiellt obesogena. Från 2005–2008 tog 11 % av amerikanerna i åldern 12 och äldre antidepressiva mediciner. Vissa antidepressiva medel, kända som selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), ökar potentiellt de nästan 100 miljoner överviktiga individerna i USA. En nyckelfunktion för SSRI-antidepressiva medel är att reglera serotoninåterupptagstransportören (SERT) som kan påverka födointag och lipidackumulering leder till fetma.

Organotiner som tributyltenn (TBT) och trifenyltenn (TPT) är hormonstörande ämnen som har visat sig öka triglyceridlagringen i adipocyter . Även om de har använts i stor utsträckning i den marina industrin sedan 1960-talet, inkluderar andra vanliga källor till mänsklig exponering förorenade skaldjur och skaldjur, svampdödande medel på grödor och som svampdödande medel som används i träbehandlingar, industriella vattensystem och textilier. Organiska tenner används också vid tillverkning av PVC-plaster och har identifierats i dricksvatten och livsmedel.

Perfluoroktansyra (PFOA) är ett ytaktivt ämne som används för att minska friktionen och det används även i nonstick-kokkärl. PFOA har upptäckts i blodet hos mer än 98 % av den allmänna amerikanska befolkningen. Det är ett potentiellt hormonstörande ämne. Djurstudier har visat att prenatal exponering för PFOA är kopplad till fetma när man når vuxen ålder.

Framtida forskning

De flesta av de miljömässiga obesogenerna som för närvarande identifieras är antingen klassificerade i kategorin kemiska efterliknande av metabola hormoner i hela kroppen eller av neurotransmittorer i hjärnan. Eftersom de faller inom dessa två kategorier, är omfattande möjligheter för komplexa interaktioner och varierande verkningsställen samt flera molekylära mål öppna för övervägande. Ändrade dosintervall tenderar att resultera i varierande fenotyper och exponeringstid, kön och könsanlag introducerar ännu fler komplexitetsnivåer i hur dessa ämnen påverkar människokroppen.

Eftersom mekanismerna bakom de olika effekterna av obesogena ämnen är så komplexa och inte väl förstådda, kan den omfattning i vilken de spelar i den nuvarande fetmaepidemin vara större än en gång trott. Epigenetiska förändringar på grund av obesogen exponering måste också övervägas som en möjlighet, eftersom de öppnar potentialen för att felreglerade metaboliska funktioner överförs från generation till generation. Epigenetiska processer via hypermetylering av regulatoriska regioner kan leda till överuttryck av olika proteiner och därför amplifiering av förvärvade miljöeffekter. Forskning kommer att krävas för att få en bättre förståelse av verkningsmekanismen dessa kemikalier är involverade i innan omfattningen av risken för exponering kan fastställas och metoder för att förebygga och avlägsna från miljön kan fastställas.

Se även

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Obesogen&oldid=1142298897 "