Mesenkymal-epitelial övergång
En mesenkymal-epitelial övergång ( MET ) är en reversibel biologisk process som involverar övergången från rörliga, multipolära eller spindelformade mesenkymala celler till plana arrayer av polariserade celler som kallas epitel . MET är den omvända processen av epitelial-mesenkymal övergång (EMT) och den har visat sig inträffa i normal utveckling, inducerad pluripotent stamcellsomprogrammering , cancermetastaser och sårläkning.
Introduktion
Till skillnad från epitelceller - som är stationära och kännetecknas av en apiko-basal polaritet med bindning av en basal lamina , täta kopplingar , gap junctions , adherenta junctions och uttryck av cell-celladhesionsmarkörer som E-cadherin , mognar inte mesenkymala celler cell-cell-kontakter, kan invadera genom den extracellulära matrisen och uttrycka markörer såsom vimentin , fibronektin , N-cadherin , Twist och Snail . MET spelar också en avgörande roll vid metabolisk omkoppling och epigenetiska modifieringar . Generellt sett uppregleras epitelassocierade gener och mesenkymassocierade gener nedregleras i MET-processen.
Under utveckling
Under embryogenes och tidig utveckling växlar celler fram och tillbaka mellan olika cellulära fenotyper via MET och dess omvända process, epitel-mesenkymal övergång (EMT). Utvecklingsmetod har studerats mest omfattande i embryogenes under somitogenes och nefrogenes och karcinogenes under metastasering , men det förekommer också vid kardiogenes eller förtarmsutveckling . MET är en viktig process i embryogenes för att samla mesenkymala celler till sammanhängande strukturer. Även om mekanismen för MET under olika organs morfogenes är ganska lik, har varje process en unik signalväg för att inducera förändringar i genuttrycksprofiler.
Nefrogenes
Ett exempel på detta, det mest väl beskrivna av de utvecklingsmässiga MET:erna, är njurontogenes . Däggdjursnjuren bildas i första hand av två tidiga strukturer: den ureteriska knoppen och den nefrogena mesenkymet, som bildar uppsamlingskanalen respektive nefronerna (se njurutveckling för mer information). Under njurontogenes inträffar en reciprok induktion av ureterknoppepitelet och nefrogent mesenkym. När ureterknoppen växer ut ur Wolffian-kanalen, inducerar det nefrogena mesenkymet ureterknoppen att förgrena sig. Samtidigt inducerar den ureteriska knoppen det nefrogena mesenkymet att kondensera runt knoppen och genomgå MET för att bilda njurepitelet, som slutligen bildar nefronet . Tillväxtfaktorer , integriner , celladhesionsmolekyler och protoonkogener , såsom c-ret , c-ros och c-met , förmedlar den ömsesidiga induktionen i metanephrons och därav följande MET.
Somitogenes
Ett annat exempel på utvecklingsmässig MET inträffar under somitogenes . Somiter av ryggradsdjur, prekursorerna till axiella ben och bålskelettmuskler, bildas genom mognad av den presomitiska mesodermen (PSM). PSM, som är sammansatt av mesenkymala celler, genomgår segmentering genom att avgränsa somitgränser (se somitogenes för mer information). Varje somit är inkapslad av ett epitel, tidigare mesenkymala celler som hade genomgått MET. Två Rho-familjen GTPaser – Cdc42 och Rac1 – samt transkriptionsfaktorn Paraxis krävs för kyckling somitisk MET.
Kardiogenes
Utveckling av hjärtat är involverat i flera omgångar av EMT och MET. Medan utvecklingsplanchnopleure genomgår EMT och producerar endoteliala progenitorer, bildar dessa sedan endokardiet genom MET. Perikardium bildas av sinus venosus mesenkymala celler som genomgår MET. Ganska liknande processer inträffar även vid regenerering i det skadade hjärtat. Skadat hjärtsäck genomgår EMT och omvandlas till adipocyter eller myofibroblaster som inducerar arytmi och ärr. MET än leder till bildandet av vaskulära och epiteliala progenitorer som kan differentiera till vaskulogena celler som leder till regenerering av hjärtskada.
Hepatogenes
I cancer
Även om relativt lite är känt om rollen MET spelar i cancer jämfört med de omfattande studierna av EMT vid tumörmetastaser , tros MET delta i upprättandet och stabiliseringen av avlägsna metastaser genom att tillåta cancerceller att återfå epitelegenskaper och integreras i avlägsna organ. . Mellan dessa två tillstånd förekommer celler i 'mellantillstånd', eller så kallad partiell EMT.
På senare år har forskare börjat undersöka MET som ett av många potentiella terapeutiska mål för att förebygga metastaser. Detta tillvägagångssätt för att förebygga metastaser är känt som differentieringsbaserad terapi eller differentieringsterapi och det kan användas för utveckling av nya anti-cancer terapeutiska strategier.
I iPS cell omprogrammering
Ett antal olika cellulära processer måste äga rum för att somatiska celler ska genomgå omprogrammering till inducerade pluripotenta stamceller ( iPS-celler). iPS-cellomprogrammering, även känd som somatisk cellomprogrammering, kan uppnås genom ektopiskt uttryck av Oct4 , Klf4 , Sox2 och c-Myc (OKSM). Vid induktion måste musfibroblaster genomgå MET för att framgångsrikt börja initieringsfasen av omprogrammering. Epitelassocierade gener såsom E-cadherin/ Cdh1 , Cldns −3, −4, −7, −11, Occludin (Ocln), Epitelcelladhesionsmolekyl (Epcam) och Crumbs homolog 3 (Crb3), uppreglerades alla före Nanog , en viktig transkriptionsfaktor för att upprätthålla pluripotens , slogs på. Dessutom nedreglerades mesenkymalassocierade gener som Snail, Slug, Zeb -1, -2 och N-cadherin inom de första 5 dagarna efter OKSM-induktion. Tillsats av exogen TGF-β1 , som blockerar MET, minskade iPS-omprogrammeringseffektiviteten avsevärt. Dessa fynd överensstämmer alla med tidigare observationer att embryonala stamceller liknar epitelceller och uttrycker E-cadherin.
Nyligen genomförda studier har föreslagit att ektopiskt uttryck av Klf4 i iPS-cellomprogrammering kan vara specifikt ansvarigt för att inducera E-cadherin-uttryck genom att binda till promotorregioner och det första intronet av CDH1 (genen som kodar för E-cadherin).