MID1
| MID1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , BBBG1, FXY, GBBB1, MIDIN, OGS1, OS, OSX, RNF59, TRIM18, XPRF, ZNFXY, mittlinje 1, GBBB | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa IDs | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MID1 är ett protein som tillhör Tripartite motiv family (TRIM) och är även känt som TRIM18. MID1 - genen är lokaliserad på X-kromosomens korta arm och funktionsförlustmutationer i denna gen orsakar den X-kopplade formen av en sällsynt utvecklingssjukdom, Opitz G/BBB Syndrome .
MID1 - genen och dess produkt
Den humana MID1 -genen är lokaliserad på X-kromosomens korta arm (Xp22.2) och inkluderar 9 kodande exoner som spänner över cirka 400 kb av genomet. Uppströms till den första kodande exonen MID1 -genen alternativa 5'-otranslaterade exoner och minst fem alternativa promotorer som driver transkriptionen av genen, vilket resulterar i flera MID1 -transkriptisoformer. MID1 - genen kodar för ett protein på 667 aminosyror som tillhör TRIM-familjen. MID1-protein består av en konserverad N-terminal tredelad modul som består av en RING-domän, 2 B-box-domäner (B-box 1 och B-box 2) och en coiled-coil-region. Inom TRIM-familjen tillhör MID1 CI-undergruppen som kännetecknas av närvaron, nedströms om det tredelade motivet, av en COS-domän, en fibronektin typ III (FN3) upprepning och en PRY-SPRY-domän.
MID1 huvudsakliga cellulära funktioner
MID1 som ett E3 ubiquitinligas
MID1 är ett mikrotubulärt protein som fungerar som ett ubiquitin E3-ligas in vitro och i celler. Ubiquitination är en typ av posttranslationell modifiering där överföringen av en eller flera ubiquitinpeptidmolekyler till substrat bestämmer deras stabilitet och/eller aktivitet. MID1 E3 ubiquitinligasaktiviteten katalyseras av RING-domänen, ett kännetecken för en av huvudklasserna av E3 ubiquitinligaser som, inom ubiquitineringskaskaden, underlättar överföringen av ubiquitinpeptiden till specifika substrat. Flera MID1 E3 ubiquitin-ligasmål har rapporterats: Alpha4 (α4) och dess associerade fosfatas, PP2A, Fu, Pax6 och BRAF35.
MID1-a4-PP2A-komplex
Tillsammans med α4 och PP2A kan MID1 bilda ett ternärt komplex där α4 fungerar som ett adapterprotein. Data hittills indikerar att MID1 främjar α4 mono-ubiquitination, vilket leder till dess kalpainberoende klyvning som i sin tur orsakar PP2A katalytisk subenhet (PP2Ac) polyubiquitination och proteasomal nedbrytning. Eftersom PP2A är involverat i många cellulära processer, kan det ternära MID1-α4-PP2A-komplexet vara involverat i regleringen av flera av dem, främst på mikrotubuli . Komplexet kan modulera mTORC1-signalering; PP2A dämpar faktiskt mTORC1- aktivitet genom defosforylering. Genom att sänka PP2Ac-nivåerna leder MID1 till att öka mTORC1-signaleringen. Omvänt leder bristen eller förlusten av funktionsmutationer av MID1 till ökade nivåer av PP2A och, som en konsekvens, till en allmän hypofosforylering av PP2A-mål, inklusive mTORC1. Signaleringen av mTORC1 är inblandad i cytoskelettdynamik, intracellulär transport, cellmigration , autofagi , proteinsyntes, cellmetabolism, så det är möjligt att MID1, genom att kontrollera PP2Ac, i slutändan är inblandad i några av dessa cellulära processer.
MID1 och Sonic Hedgehog
MID1 är också involverad är Sonic Hedgehog (Shh)-vägen. MID1 katalyserar ubiquitinering och proteasomal-beroende klyvning av Fu, ett kinas involverat i Hedgehog-signalvägen. Klyvningen av kinasdomänen av Fu gynnar translokationen av transkriptionsfaktorn GLI3A (aktivatorform) i kärnan. På detta sätt aktiverar GLI3A uttrycket av Shh-målgener, vilket leder till en ökning av Shh-signaleringen. Överhörningen mellan MID1 och Shh-vägen stöds också av experimentella bevis i modellorganismer.
Roll och uttryck under embryonal utveckling
MID1 uttrycks nästan överallt i alla embryonala vävnader och har en viktig funktion under utvecklingen. Flera modellorganismer har använts för att studera uttrycksmönstret för MID1- transkript vid olika tidpunkter av graviditeten: mus, kyckling, xenopus och även mänskliga embryon. I det mycket tidiga skedet av embryonal utveckling uttrycks MID1 i den primitiva noden där MID1 spelar en avgörande roll för att etablera den molekylära asymmetrin vid noden, vilket är avgörande för den tidiga definitionen av lateraliteten när embryonal utveckling fortskrider. Senare i embryogenesen, vid neurulationsstadiet , observeras MID1 -transkript huvudsakligen i kranialregionen av de utvecklande neurala vecken. Från och med midgestation observeras de högsta nivåerna av MID1- transkript i de prolifererande avdelningarna i det centrala nervsystemet och i epitelet i de utvecklande grenbågarna, kraniofaciala processer, optisk vesikel , i hjärtat och i det gastrointestinala och urogenitala systemet .
Klinisk signifikans
MID1 - genen identifierades samtidigt med upptäckten att den var kausativt muterad hos patienter med en sällsynt genetisk sjukdom, den X-kopplade formen av Opitz G/BBB-syndrom (XLOS) (OMIM #300000). XLOS är en medfödd missbildningssjukdom som kännetecknas av defekter i den embryonala utvecklingen av mittlinjestrukturer. XLOS kännetecknas av hög variabilitet av de kliniska tecknen och eftersom de är X-kopplade är män i allmänhet påverkade. De vanligast observerade tecknen är: dysmorfiska drag, främst representerade av hypertelorism som ofta förknippas med läpp- och gomspalt , frontal bossing, stor näsrygg och lågt liggande öron. Laryngo-trakeo-esofageala abnormiteter observeras också ofta hos XLOS-patienter såväl som externa genitaliaavvikelser som huvudsakligen representeras av olika graders hypospadi . Dessutom kan XLOS-patienter uppvisa hjärtavvikelser och anala defekter. XLOS visar också en neurologisk komponent representerad av cerebellar vermis hypoplasi och agenesis eller hypoplasi av corpus callosum åtföljd av intellektuella funktionsnedsättningar och utvecklingsförseningar. Sedan upptäckten som den orsakande genen för XLOS har ungefär hundra olika patogenetiska mutationer beskrivits i MID1 -genen. Även om typen och fördelningen av mutationer antydde en funktionsförlustmekanism i patogenesen av Opitz syndrom, är etiologin för sjukdomen fortfarande oklar. Ytterligare kliniska tillstånd beskrivs vara associerade med förändringar av MID1 , givet också dess implikation i en mängd olika cellulära mekanismer. Faktum är att inblandning av MID1 i relevanta vägar för astma , cancer och neurodegeneration har rapporterats.
Anteckningar
Vidare läsning
- Meroni, Germana (1993). "X-Linked Opitz G/BBB Syndrome" . GeneReviews® . University of Washington, Seattle. PMID 20301502 .
|
PDB-galleri
| |
|---|---|
|
