Lipofibromatosis-liknande neural tumör

Lipofibromatosis-liknande neural tumör
Specialitet	Pediatrisk eller vuxen dermatologi och kirurgi
Vanligt debut	Barn och unga vuxna i åldern <1 till 38 år
Orsaker	En NTRK1 - innehållande fusionsgen i ~80% av fallen
Behandling	Kirurgisk resektion av tumören
Prognos	Bra
Frekvens	Mycket sällsynt

Lipofibromatosis-like neural tumor (LPF-NT) är en extremt sällsynt mjukvävnadstumör som först beskrevs av Agaram et al 2016. I mitten av 2021 har minst 39 fall av LPF-NT rapporterats i litteraturen. LPF-NT-tumörer har flera egenskaper som liknar lipofibromatosis (LPF)-tumörer, maligna tumörer i perifer nervslide , spindelcellssarkom , låggradiga neurala tumörer , perifera nervslidstumörer och andra mindre tydligt definierade tumörer; Före Agaram at al- rapporten diagnostiserades LPF-NT sannolikt som varianter eller atypiska former av dessa tumörer. Analyserna av Agaram et al och efterföljande studier avslöjade kritiska skillnader mellan LPF-NT och de andra tumörformerna som tyder på att det är en distinkt tumörenhet som skiljer sig inte bara från lipofibromatosis utan även de andra tumörformerna.

LPF-NT är lokalt invasiva, behandlas vanligen med kirurgisk excision och har en relativt hög frekvens av lokalt återfall om deras kirurgiska excisioner är ofullständiga. De anses allmänt vara godartade , icke- metastaserande (dvs. inte sprida sig till andra delar av kroppen) tumörer. Emellertid var ett fall av LFT-NT rapporterat av Agaram et al associerat med metastaser, uppenbarligen som ett resultat av tumörens cellers transformation till ett malignt sarkom . Ytterligare studier behövs för att fastställa frekvensen av sådana fall och den totala metastaserande potentialen för LPF-NT.

LPF-NTs fick terminologin "neural tumör" eftersom i åtminstone vissa fall: 1) deras tumörceller uttrycker S100 och CD34 men inte SOX10 proteiner, ett mönster som ofta finns i neurala och neuroektodermala tumörceller; och 2) deras histopatologi består av tumörcellsinfiltrationer i fettvävnader i ett mönster som är mycket likt det som finns i vissa låggradiga maligna tumörer i perifera nervhölje .

Presentation

Lipofibromatosliknande neurala tumörer har rapporterats i den engelska litteraturen utvecklas hos barn och unga vuxna i åldrarna 2 till 38 år (medianålder ~17 år). En nyligen genomförd studie i kinesisk litteratur rapporterade dock om tre fall hos spädbarn <1 år gamla. LPF-NT har nästan alltid varit ytligt placerade och förekommer främst i ben och armar med färre fall i huvud-, nacke- och bålområden. Tre fall av primära och ett fall av återkommande LPF-NT-tumörer presenterades med infiltration i de intilliggande skelettmusklerna och ett nyligen rapporterat fall med tumören belägen i, och begränsad till, ländryggen . Tumörerna har varierat från 1,3 cm till 8,7 cm i maximal diameter; kan vara ömt men vanligtvis smärtfritt (även om tumören i ländryggen uppvisar intermittent buksmärta); och kan vara pigmenterad. I så högt som 30 % av fallen har patienter som behandlats med kirurgiskt avlägsnande av LPF-NT fått återkommande tumörer på operationsstället. De återkommande tumörerna har i allmänhet visat liknande egenskaper som de primära tumörerna. I synnerhet fortsätter de nästan alltid att agera på ett icke-malignt sätt.

Patologi

Histpatologiskt består hemotoxin- och eosinfärgade och i övrigt korrekt preparerade LPF-NT-vävnader av milt till måttligt atypiska spindelformade celler som varierande infiltrerar in i subkutan fettvävnad (dvs. fett) . De spindelformade cellerna har vanligtvis otydliga nukleolgränser (nukleolerna är de största strukturerna i en cells kärna ), hyperkromasi (dvs kärnor som är tätare än normalt), blek till något eosinofil (dvs tar upp mer eosinfärgämne än normalt) cytoplasma, och en låg celldelningshastighet, bestämd genom mitotisk indexanalys . Fall som visar vävnadsnekros ( dvs. foci av döda eller döende celler) är sällsynta. De spindelformade cellerna espressar S100- och CD34 -markörproteiner i en varierande andel av fallen. En studie fann att cellerna i fem av fem LDF-NT överuttrycker , dvs innehåller ett ökat antal av, en eller flera av de tre Trk-receptorerna (dvs. TrkA, TrkB och TrkC) enligt bedömning med en pan-TRK- immunhistokemianalys . Denna analys använder en Pan-Trk- antikropp , dvs en antikropp som binder till och därigenom möjliggör uppräkning av alla tre Trk-proteinerna. Andra studier har funnit att detta fynd i LPF-NTs beror på överuttryck av TrkA-receptorn. Tumörvävnader som har en histopatologi som är kompatibel med LPF-NT plus spindelformade celler som uttrycker D34 och S100 men inte SOX10 markörproteiner är nästan säkert LPF-NT.

Genavvikelser

LPF-NT spindelformade celler uttrycker vanligtvis fusionsgener som innehåller en del av NTRK1 -genen som kodar för (dvs. är ansvarig för att producera) TrkA-receptorproteinet . Fusionsgener är onormala och potentiellt tumörinducerande gener som bildas av sammanslagningar mellan delar av två olika gener som bildas som ett resultat av kromosomala translokationer , interstitiell deletioner eller inversioner . NTRK1 - genen är lokaliserad vid band 21 till 22 på den långa (dvs. "q") armen av kromosom 1 . Den oftast observerade NTRK1- fusionsgenen i LPF-NT innehåller en del av NTRK1 fusionerad med en del av LMNA (dvs lamin A/C )-genen som normalt är belägen nära NTRK1- genen vid band 22 på q-armen av kromosom 1. Övrigt gener som NTRK1 har visat sig smälta ihop med i LPF-NT är delar av: TPR- genen (dvs. translocated promotor region, nuclear basket protein ) som ligger vid band 31.1 på q-armen av kromosom 1 och TPM3 (dvs. tropomyosin 3 ) gen lokaliserad vid band 21.3 på q-armen av kromosom 1. Alla dessa tre fusionsgener är resultatet av interstitiell deletion av det genetiska materialet mellan en del av NTRK1- genen och en del av de citerade generna på kromosom 1. I studier av LPF- NT-tumörer på ett litet antal individer, NTRK1 -innehållande fusionsgener upptäcktes hos 71 %, dvs 10 av 14 individer, 80 %, dvs 4 av 5 individer, och 100 %, dvs 5 av 5 individer med LPF-NT. Individer som diagnostiserats med icke-neural lipofibromatosis har inte rapporterats ha NTRK1- innehållande fusionsgener.

Proteinprodukterna (kallade fusionsproteiner eller chimära proteiner ) av de tre NTRK1 -innehållande fusionsgenerna har överaktiv och oreglerad TrkA, dvs tropomyosinreceptorkinas A, aktivitet som stimulerar PI3K /AKT/mTOR , MAPK/ERK och PLCG1 cellsignaleringsvägar . Var och en av dessa vägar är kända för att främja utvecklingen och/eller progressionen av ett stort antal godartade och maligna tumörer. Studier har föreslagit att en eller flera av dessa vägar kan driva LPF-NT.

Diagnos

Diagnosen LPF-NT vilar på en kombination av faktorer som ingen i sig är definitiv. Dessa faktorer är dess kliniska presentation, histopatologi inklusive närvaron av tumörceller som uttrycker S100 och CD34 men inte SOX10-markörproteiner, och tumörcellsuttryck av en fusionsgen som innehåller en del av NTRK1- genen . LPF-NT har varit svårt att skilja från andra ovala/spindelformade fibroplasttumörer som uppstår i den ytliga mjukvävnaden hos unga individer såsom lipofibromatosis (närvaron av en NTRK1-fusionsgen indikerar att tumören är en LPF-NT ) och fibroma , infantil fibromatos , medfödd fibrosarkom , solitär fibrös tumör och dermatofibrosarcoma protuberans (brett uttryck av CD34- och/eller S100-markörproteinet stöder starkt diagnosen LPF-NT).

Behandling

LPF-NTs behandlas vanligtvis genom kirurgisk resektion. I upp till 30 % av dessa resektioner återkommer tumören på operationsstället tydligen eftersom resektionerna inte tog bort all tumör. Återfall av tumören har framgångsrikt behandlats genom upprepade resektioner. Men det rapporterades ett fall och det förväntas att det kommer att finnas framtida fall av LPF-NT som på grund av deras tumörers placering, storlek eller aggressivitet kräver alternativ eller adjuvans till kirurgisk resektion. Författarna till många studier har föreslagit att ett lovande alternativ och/eller adjuvans till kirurgisk behandling av LPF-NT är att hämma verkan av NTRK1 -genens produkt, TrkA.

Som anges i avsnittet ovan om genavvikelser innehåller cirka 80 % (19 av 24 fall) av LPF-NT NTRK1 -innehållande fusionsgener som producerar onormalt höga nivåer av överaktiv och okontrollerad aktivitet av tropomyosinreceptorkinas A som kan främja utvecklingen och/ eller progression av LPF-NT. Två hämmare av receptortyrosinkinasaktivitet, larotrectinib och entrectinib , har visat sig vara effektiva i fas I (screening för säkerhet) och fas II (utvärdering av doskrav och effekt) kliniska prövningar på patienter med olika typer av Trk-fusionsgenpositiva tumörer men inte i LPF-NT. Under 2018 Food and Drug Administration larotrectinib för vuxna och pediatriska patienter med solida tumörer som: 1) har en NTRK -innehållande fusionsgen som inte är resistent mot läkemedlet; 2) är metastaserande eller kirurgiskt otillgängliga; 3) inte har någon tillfredsställande alternativ behandling; eller 4) har utvecklats efter behandlingen. År 2020 fick en ung vuxen en ryggrads-LPF-NT som på grund av sin storlek och placering ansågs kirurgiskt ooperabel. Patienten behandlades i en klinisk prövning med entrectinib. Behandlingen minskade tumörens storlek med 45 % inom 20 veckor, då den avlägsnades kirurgiskt och visade sig bestå av 95 % nekrotiska celler. Medan ytterligare kliniska prövningar på många fler individer behövs, kan Tka-hämmare ha en roll som adjuvans till kirurgi eller i olika allvarliga fall som huvudbehandling av LPF-NT.