Kromosomalt deletionssyndrom
 | |
| Kromosomalt deletionssyndrom | |
|---|---|
| Ett exempel på kromosomala deletioner |
Kromosomala deletionssyndrom orsakas av deletion av delar av kromosomerna . Beroende på platsen, storleken och vem deletionen ärvs från finns det några kända olika varianter av kromosomdeletioner. Kromosomala deletionssyndrom involverar vanligtvis större deletioner som är synliga med hjälp av karyotypningstekniker . Mindre deletioner resulterar i mikrodeletionssyndrom , som detekteras med fluorescens in situ hybridisering (FISH)
Exempel på kromosomala deletionssyndrom inkluderar 5p -Deletion ( cri du chat-syndrom ), 4p -Deletion ( Wolf-Hirschhorns syndrom ), Prader-Willis syndrom och Angelmans syndrom .
5p-radering
Den kromosomala grunden för Cri du chat-syndromet består av en deletion av den mest terminala delen av den korta armen av kromosom 5. 5p-deletioner, vare sig de är terminala eller interstitiella, inträffar vid olika brytpunkter; den kromosomala basen består i allmänhet av en deletion på den korta armen av kromosom 5. Variabiliteten som ses mellan individer kan tillskrivas skillnaderna i deras genotyper . Med en incidens på 1 av 15 000 till 1 av 50 000 levande födda, föreslås det vara en av de vanligaste sammanhängande gendeletionsstörningarna. 5p-deletioner är de vanligaste de novo- händelserna, som är av faderligt ursprung i 80–90 % av fallen, möjligen till följd av kromosombrott under könscellsbildning hos män [ citat behövs ]
Några exempel på möjliga dysmorfa egenskaper inkluderar: nedåtlutande palpebrala fissurer, bred näsbrygga, mikrocefali , lågt ansatta öron, preaurikulära taggar, runda ansikten, kort hals, mikrognati och dental malocklusionhypertelorism, epikantala veck , nedåtvända munhörn. Det finns ingen specifik korrelation mellan storleken på deletionen och svårighetsgraden av kliniska egenskaper eftersom resultaten varierar så mycket.
4p-radering
Den kromosomala grunden för Wolf-Hirschhorns syndrom (WHS) består av en deletion av den mest terminala delen av den korta armen av kromosom 4. Det borttagna segmentet av rapporterade individer representerar ungefär hälften av p-armen, vilket sker distalt om banden 4p15 . 1-p15.2. Den proximala gränsen för WHSCR definierades av en 1,9 megabas terminal deletion av 4p16.3. Denna allel inkluderar de föreslagna kandidatgenerna LEMT1 och WHSC1. Detta identifierades av två individer som uppvisade alla fyra komponenterna i kärnan WHS-fenotypen, vilket gjorde det möjligt för forskare att spåra lokaliseringen av de borttagna generna. Många rapporter är särskilt slående när det gäller utseendet på den kraniofaciala strukturen (framträdande panna, hypertelorism, den breda näsryggen som fortsätter till pannan) vilket har lett till den beskrivande termen "Utseende av grekisk krigarhjälm. [ citat behövs ]
Det finns omfattande bevis för att WHS-kärnfenotypen (tillväxtfördröjning, intellektuell funktionsnedsättning, anfall och distinkta kraniofaciala egenskaper) beror på haploinsufficiens hos flera nära kopplade gener i motsats till en enda gen. Relaterade gener som påverkar variation inkluderar:
- WHSC1 spänner över en 90-kb genomisk region, varav två tredjedelar kartläggs i den telomera änden av WHCR; WHSC1 kan spela en betydande roll i normal utveckling. Dess radering bidrar sannolikt till WHS-fenotypen. Variation i svårighetsgrad och fenotyp av WHS antyder dock möjliga roller för gener som ligger proximalt och distalt till WHSCR.
- WHSC2 (även känd som NELF-A) är involverad i flera aspekter av mRNA-bearbetning och cellcykeln
- SLBP , en gen som kodar Stem Loop Binding Protein, är telomeriskt till WHSC2 och spelar en avgörande roll för att reglera histonsyntes och tillgänglighet under S-fasen.
- LETM1 har initialt föreslagits som en kandidatgen för anfall; det fungerar i jonbyte med potentiella roller i cellsignalering och energiproduktion.
- FGFRL1 , som kodar för en förmodad fibroblasttillväxtfaktor lockbetereceptor, har varit inblandad i den kraniofaciala fenotypen och potentiellt andra skelettegenskaper och kortvuxen WHS.
- CPLX1 har nyligen föreslagits som en potentiell kandidatgen för epilepsi vid WHS.
Prader–Willi vs. Angelmans syndrom
Prader–Willi (PWS) och Angelmans syndrom (AS) är distinkta neurogenetiska störningar som orsakas av kromosomala deletioner, uniparental disomi eller förlust av det präglade genuttrycket i 15q11-q13-regionen. Huruvida en individ uppvisar PWS eller AS beror på om det finns en brist på den paternalt uttryckta genen för att bidra till regionen. [ citat behövs ]
PWS har ofta visat sig vara orsaken till sekundär fetma på grund av tidig hyperfagi - den onormala ökningen av aptiten för konsumtion av mat. Det finns tre kända molekylära orsaker till utvecklingen av Prader-Willis syndrom. En av dem består i mikrodeletioner av kromosomregionen 15q11–q13. 70 % av patienterna uppvisar en 5–7 Mb de novo deletion i den proximala regionen av den paternala kromosom 15. Den andra frekventa genetiska abnormiteten (~ 25–30 % av fallen) är moderns uniparental disomi av kromosom 15. Mekanismen beror på till maternell meiotisk icke-disjunktion följt av mitotisk förlust av faderns kromosom 15 efter befruktning. Den tredje orsaken till PWS är störningen av präglingsprocessen på den paternalt ärvda kromosom 15 (epigenetiska fenomen). Denna störning finns hos cirka 2–5 % av de drabbade individerna. Mindre än 20 % av individer med en imprinting defekt har visat sig ha en mycket liten deletion i PWS imprinting center-regionen, belägen vid 5′-änden av SNRPN-genen.
AS är en allvarlig försvagande neuroutvecklingsstörning som kännetecknas av mental retardation, talförstöring, kramper, motorisk dysfunktion och en hög förekomst av autism. Det paternala ursprunget för det genetiska materialet som påverkas av syndromet är viktigt eftersom den speciella regionen av kromosom 15 som är involverad är föremål för parent-of-origin prägling, vilket innebär att för ett antal gener i denna region, endast en kopia av genen uttrycks medan den andra tystas genom prägling. För generna som påverkas i PWS är det moderkopian som vanligtvis präglas (och därmed tystas), medan den muterade faderkopian inte är funktionell.