Kalorirestriktionsmimetik

Kalorirestriktionsmimetika (CRM), även känd som energirestriktionsmimetika , är en hypotetisk klass av kosttillskott eller läkemedelskandidater som i princip skulle efterlikna de betydande anti-aging effekter som kalorirestriktion (CR) har på många laboratoriedjur och människor . CR definieras som en minskning av kaloriintaget med 20% (mild CR) till 50% (svår CR) utan att drabbas av undernäring eller en minskning av viktiga näringsämnen . En effektiv CRM skulle förändra de viktigaste metaboliska vägarna som är involverade i effekterna av själva CR, vilket leder till bevarad ungdomlig hälsa och längre livslängd utan att behöva minska matintaget. Termen myntades av Lane, Ingram, Roth från National Institute on Aging i en framstående artikel från 1998 i Journal of Anti-Aging Medicine , föregångaren till Rejuvenation Research . Ett antal gener och vägar har visat sig vara inblandade i CR-verkan i modellorganismer och dessa representerar attraktiva mål för läkemedelsupptäckt och för utveckling av CRM. Men hittills har ingen effektiv CRM identifierats.

Kandidatföreningar inkluderar:

  • Resveratrol (3,5,4'-trihydroxi- trans -stilbene) är en stilbenoid , en typ av naturlig fenol och ett fytoalexin som produceras naturligt av flera växter, inklusive vindruvor, viner och speciellt rötterna av den japanska knotweed , från vilken det utvinns kommersiellt. Resveratrol föreslogs vara ett CRM baserat på en serie tidiga rapporter som visade att det ökade livslängden för jästsvampar , masken Caenorhabditis elegans och fruktflugor . Forskare som var involverade i dessa studier fortsatte med att grunda Sirtris Pharmaceuticals , ett företag som arbetar med att utveckla resveratrolanaloger som patenterade läkemedel. Detta fick många företag att producera och marknadsföra resveratrol kosttillskott. Studier av oberoende forskare har dock misslyckats med att replikera dessa resultat. Dessutom, i varje experiment hittills, har resveratrol i flera doser misslyckats med att förlänga livslängden för magra, genetiskt normala möss eller råttor.
  • Det antidiabetiska läkemedlet metformin föreslogs som en möjlig CRM efter att det visade sig att möss som administrerades läkemedlet uppvisar liknande genuttrycksförändringar som CR-möss. Det är redan kliniskt godkänt för att behandla diabetes och har använts för denna indikation under de senaste 40 åren. Det ökar känsligheten hos insulinreceptorer på ytan av muskel- och fettceller och aktiverar gener som minskar produktionen av glukos i levern, vilket minskar risken för icke-enzymatisk glykering och andra åldersrelaterade skador; dessa effekter ses också i CR. Därefter rapporterades metformin förlänga livslängden för kortlivade eller genetiskt cancerbenägna musstammar. Två studier på råttor och möss med normal genetik och livslängd har dock inte funnit någon effekt av metformin på maximal livslängd, och endast en mycket liten effekt på medianlivslängden.
  • Oxaloacetat är en metabolisk mellanprodukt i citronsyracykeln . Hos den kortlivade rundmasken Caenorhabditis elegans ökar tillskott med oxoacetat förhållandet mellan reducerad till oxiderad nikotinamidadenindinukleotid (NAD+:NADH) för att aktivera AMPK- och FOXO -signalvägar liknande vad som sker vid kalorirestriktion. Ökningen av NAD+/NADH-förhållandet beror på reaktionen mellan oxaloacetat och malat i cytoplasman via enzymet malatdehydrogenas . I mitokondrier som har isolerats från celler och testats i oxaloacetatberikat medium kan denna ökning vara ganska dramatisk. Minskning av NAD+/NADH-förhållandet har föreslagits som en kolhydratmetabolismkontrollerad cellulär senescensmekanism.
På grund av dess parallella effekter på dessa vägar föreslogs oxaloacetat som en CR-mimetik. Hos den kortlivade spolmasken Caenorhabditis elegans ökar den genomsnittliga livslängden genom att komplettera mediet med oxaloacetat; det var oklart om det hade en effekt på maximal livslängd . Men när de testades av två oberoende grupper av forskare i fyra universitetslaboratorier, hade oxaloacetattillskott ingen effekt på livslängden hos friska laboratoriemöss.
  • Rimonabant (Acomplia) är ett läkemedel mot fetma som ursprungligen godkändes för användning i EU men som senare drogs tillbaka på grund av psykiatriska biverkningar inklusive ångest och depression. Rimonabant godkändes aldrig av FDA för användning i USA. Detta är en endocannabinoid-1-receptorblockerare. Endocannabinoider är cannabisliknande kemikalier som stimulerar aptiten och även reglerar energibalansen. Överstimulering av endoannabinoidreceptorn i hypotalamus främjar aptiten och stimulerar lipogenesen. Det blockerar också de fördelaktiga effekterna av adiponectin . Rimonabant hämmar dessa och så minskar det aptiten, balanserar energi och ökar adiponectin, vilket minskar intraabdominalt fett. Det förbättrar lipidprofilen, glukostoleransen och midjemåttet och är därför jämförbar i effekt med kalorirestriktion (CR).
  • Liponsyra (α-liponsyra, alfaliponsyra eller ALA) har misslyckats med att förlänga livslängden hos normala möss eller råttor i många studier, antingen ensamt eller som en del av kombinationsterapi.
  • 2-deoxi-D-glukos eller 2DG. 2-Deoxiglukos var det första medlet som eftersträvades som en möjlig CRM. Denna förening hämmar glykolys och kan efterlikna några av de fysiologiska effekterna av CR, särskilt ökad insulinkänslighet, minskade glukosnivåer, minskad kroppstemperatur och andra biokemiska förändringar. Det rapporterades förlänga livet för C. elegans maskar; dock visade studier på olika råttstammar att 2DG inte förlängde livslängden vid flera testade doser och uppvisade toxiska effekter "Histopatologisk analys av hjärtan avslöjade ökande vakuolarisering av hjärtmyocyter med dosen, och vävnadsfärgning avslöjade att vakuolerna var fria från både glykogen och lipid."
  • Det har föreslagits att rapamycin , ett läkemedel som hämmar den mekanistiska Target Of Rapamycin (mTOR)-vägen, kan vara en CR-härmare. baserat på mTORC1 -aktivitetens lyhördhet för tillgänglighet av näringsämnen; det faktum att mTOR-aktivitet hämmas av CR; det faktum att genetiskt hämmande mTOR-signalering förlänger maximal livslängd hos ryggradslösa djur, och farmakologisk hämning av mTOR med rapamycin förlänger maximal livslängd hos både ryggradslösa djur och möss. Medan att slå ut delar av mTOR-kaskaden verkar blockera livslängdseffekterna av rapamycin hos ryggradslösa djur, uppvisar överraskande effekterna av CR och rapamycin på metabolism och genuttryck betydande skillnader hos möss, med bevis som tyder på att mekanismerna för de två anti-aging terapier kan till stor del vara distinkta och möjligen additiva.

Andra CRM-kandidater är:

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Caloric_restriction_mimetic&oldid=1141997566 "