KHDRBS1

KHDRBS1
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, Sam68, p62, p68, KH-domäninnehållande, RNA-bindning, signaltransduktionsassocierad 1, KH RNA-bindande domäninnehållande, signaltransduktionsassocierad 1
Externa ID :n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

KH-domäninnehållande, RNA-bindande, signaltransduktionsassocierat protein 1 är ett protein som hos människor kodas av KHDRBS1 -genen .

Denna gen kodar för en medlem av den K-homologidomäninnehållande , RNA-bindande, signaltransduktionsassocierade proteinfamiljen. Det kodade proteinet verkar ha många funktioner och kan vara involverat i en mängd olika cellulära processer, inklusive alternativ splitsning , cellcykelreglering , RNA 3'-ändbildning, tumörbildning och reglering av genuttryck av humant immunbristvirus .

Fungera

Sam68 (det Src-associerade substratet i mitos på 68 kDa) kallas officiellt KHDRBS1 (KH-domäninnehållande, RNA-bindning, signaltransduktionsassocierad 1). Sam68 är ett av KH-typ som känner igen U(U/A)AA direktupprepningar med relativt hög affinitet. Sam68 är till övervägande del nukleär och dess huvudsakliga funktion i kärnan är att reglera alternativ splitsning genom att känna igen RNA-sekvenser som gränsar till det inkluderade/exkluderade exonet (erna).

Klinisk signifikans

Sam68 påverkar den alternativa splitsningen av ett antal gener som är centrala för processer som neurogenes och adipogenes samt sjukdomar som spinal muskelatrofi (SMA) och cancer .

Neurogenes

Sam68 visades vara involverad i den alternativa splitsningen av mRNA som är inblandad i normal neurogenes med användning av splitsningskänsliga mikroarrayer. Sam68 visade sig också delta i epitel-till-mesenkymal övergång genom att reglera den alternativa splitsningen av SF2/ASF. Sam68 visades reglera den aktivitetsberoende alternativa splitsningen av neurexin-1 i det centrala nervsystemet med konsekvenser för neuroutvecklingsstörningar.

Adipogenes

Sam68 påverkar alternativ splitsning av mTOR-kinaset, vilket bidrar till den magra fenotypen som observerats i möss med Sam68-brist.

Spinal muskelatrofi

Sam68:s roll framhävdes ytterligare vid spinal muskelatrofi (SMA), eftersom Sam68 främjar överhoppningen av exon 7, vilket leder till ett icke-funktionellt SMN2-protein.

Cancer

Sam68 reglerar den alternativa splitsningen av ett antal cancerrelaterade gener.

Direkta bevis för inblandning av Sam68 i alternativ splitsning har visats för att främja inkluderingen av variabel exon 5 (v5) i CD44 som korrelerar med cellmigrationspotential. CD44 är ett cellytprotein vars uttryck har kopplats till cancer, vars uttryck förutsäger prognos i ett antal tumörtyper. Vid prostatacancer interagerar Sam68 också med splitsning av komplexa proteiner KHDRBS3 (T-STAR) och Metadherin (MTDH) som också förändrar CD44-skarvning. Därefter har nedbrytningen av Sam68 visat sig fördröja proliferationen av LNCaP-prostatacancerceller.

Dessutom påverkar Sam68 i samband med hnRNPA1 valet av de alternativa 5'-splitsningsställena för Bcl-x som reglerar pro-överlevnad och apoptotiska vägar.

Den RNA-bindande aktiviteten hos Sam68 regleras av post-translationella modifieringar så att Sam68 ofta hänvisas till som ett STAR-protein (Signal Transduction Activator of RNA) genom vilket signaler från tillväxtfaktorer eller lösliga tyrosinkinaser, såsom kinaser från Src-familjen , verkar för att reglera cellulära RNA-processer såsom alternativ splitsning. Till exempel regleras den Sam68-beroende CD44-alternativ splitsningen av exon v5 av ERK -fosforylering av Sam68 och Bcl-x alternativ splitsning regleras av den p59fyn-beroende fosforyleringen av Sam68.

Sam68 är också nedströms om epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR), hepatocyttillväxtfaktor (HGF)/Met-receptor ( c-Met ), leptin och tumörnekrosfaktor (TNF)-receptorer. Medan Sam68s roll i dessa vägar långsamt växer fram återstår mycket att fastställa. Sam68 har också visat sig återlokaliseras i cytoplasman nära plasmamembranet, där det fungerar för att transportera och reglera translationen av vissa mRNA och reglerar cellmigration.

De många rollerna för Sam68 i cancer har granskats av Bielli et al .,.

Studier av genknockout

Sam68-defekta möss genererades genom riktade störningar av exon 4-5 av sam68-genen, som kodar för den funktionella regionen av KH-domänen . Genotyperna av avkomman från heterozygota interkorsningar uppvisade en Mendelsk segregation vid E18.5. Trots bristen på synlig missbildning dog många av Sam68-/- valparna vid födseln av okända orsaker. Sam68+/- möss var fenotypiskt normala och Sam68-/- valpar som överlevde den perinatala perioden levde undantagslöst till hög ålder. Sam68-/- möss vägde mindre än Sam68+/+ kullkamrater och magnetisk resonanstomografi-analys bekräftade att unga Sam68-/- möss uppvisade en djupgående reduktion i fetthalt, även om födointaget var liknande. Dessutom skyddades Sam68-/- möss mot dietinducerad fetma. Sam68-defekta preadipocyter (3T3-L1-celler) hade försämrad adipogenes och Sam68-/- möss hade ~45 % färre stamceller härrörande från vuxna (ADSC) i sin stromala vaskulära fraktion (SVF) från WAT.

Tumörbildning in vivo

Sam68-/- möss utvecklade inga tumörer och visade inga immunologiska eller andra allvarliga sjukdomar. Sam68-/- möss hade dock svårt att avla på grund av manlig infertilitet och kvinnlig subfertilitet. Sam68-nullmössen uppvisade motoriska koordinationsdefekter och föll från den roterande trumman vid lägre hastigheter och för tidigt jämfört med vildtypskontrollerna. Sam68-/- möss är skyddade mot åldersinducerad osteoporos . Med användning av brösttumörvirus - polyom mellan-T-antigen (MMTV-PyMT) musmodell för brösttumörbildning, visades det att minskat Sam68-uttryck minskar tumörbördan och metastasering . Kaplan-Meier-kurvor visade att förlust av en sam68-allel (PyMT; Sam68+/-) var associerad med en signifikant fördröjning i uppkomsten av palpabla tumörer och en signifikant minskning av tumörmångfalden. Dessa fynd tyder på att Sam68 krävs för PyMT-inducerad brösttumörbildning. Nedbrytningen av Sam68-uttryck i PyMT-härledda bröstceller minskade antalet lungtumörhärdar i atymiska möss, vilket tyder på att Sam68 också krävs för brösttumörmetastaser.

Vidare läsning

•    Najib S, Martín-Romero C, González-Yanes C, Sánchez-Margalet V (2005). "Roll av Sam68 som ett adapterprotein i signaltransduktion". Cell. Mol. Life Sci . 62 (1): 36–43. doi : 10.1007/s00018-004-4309-3 . PMID 15619005 . S2CID 21628826 .
•    Koch CA, Moran MF, Anderson D, et al. (1992). "Flera SH2-medierade interaktioner i v-src-transformerade celler" . Mol. Cell. Biol . 12 (3): 1366–74. doi : 10.1128/mcb.12.3.1366 . PMC 369570 . PMID 1545818 .
•    Weng Z, Thomas SM, Rickles RJ, et al. (1994). "Identifiering av Src, Fyn och Lyn SH3-bindande proteiner: implikationer för en funktion av SH3-domäner" . Mol. Cell. Biol . 14 (7): 4509–21. doi : 10.1128/MCB.14.7.4509 . PMC 358823 . PMID 7516469 .
•   Taylor SJ, Anafi M, Pawson T, Shalloway D (1995). "Funktionell interaktion mellan c-Src och dess mitotiska mål, Sam 68" . J. Biol. Chem . 270 (17): 10120–4. doi : 10.1074/jbc.270.17.10120 . PMID 7537265 .
•    Richard S, Yu D, Blumer KJ, et al. (1995). "Association av p62, ett multifunktionellt SH2- och SH3-domänbindande protein, med tyrosinkinaser från src-familjen, Grb2 och fosfolipas C gamma-1" . Mol. Cell. Biol . 15 (1): 186–97. doi : 10.1128/MCB.15.1.186 . PMC 231932 . PMID 7799925 .
•   Nunès JA, Truneh A, Olive D, Cantrell DA (1996). "Signaltransduktion av CD28-samstimulerande receptor på T-celler. B7-1- och B7-2-reglering av tyrosinkinasadaptermolekyler" . J. Biol. Chem . 271 (3): 1591–8. doi : 10.1074/jbc.271.3.1591 . PMID 8576157 .
•   Vadlamudi RK, Joung I, Strominger JL, Shin J (1996). "p62, en fosfotyrosin-oberoende ligand av SH2-domänen av p56lck, tillhör en ny klass av ubiquitin-bindande proteiner" . J. Biol. Chem . 271 (34): 20235–7. doi : 10.1074/jbc.271.34.20235 . PMID 8702753 .
•   Finans PM, Hall A, Kellie S (1996). "Sam68 från en odödlig B-cellinje associerar med en undergrupp av SH3-domäner" . FEBS Lett . 389 (2): 141–4. doi : 10.1016/0014-5793(96)00552-2 . PMID 8766817 .
•   Bunnell SC, Henry PA, Kolluri R, et al. (1996). "Identifiering av Itk/Tsk Src-homologi 3-domänligander" . J. Biol. Chem . 271 (41): 25646–56. doi : 10.1074/jbc.271.41.25646 . PMID 8810341 .
•    Andreotti AH, Bunnell SC, Feng S, et al. (1997). "Regulatorisk intramolekylär association i ett tyrosinkinas från Tec-familjen". Naturen . 385 (6611): 93–7. Bibcode : 1997Natur.385...93A . doi : 10.1038/385093a0 . PMID 8985255 . S2CID 25356409 .
•   Trüb T, Frantz JD, Miyazaki M, et al. (1997). "Rollen av ett lymfoidbegränsat, Grb2-liknande SH3-SH2-SH3-protein i T-cellsreceptorsignalering" . J. Biol. Chem . 272 (2): 894–902. doi : 10.1074/jbc.272.2.894 . PMID 8995379 .
•   Lawe DC, Hahn C, Wong AJ (1997). "Nck SH2/SH3-adapterproteinet finns i kärnan och associerar med kärnproteinet SAM68" . Onkogen . 14 (2): 223–31. doi : 10.1038/sj.onc.1200821 . PMID 9010224 .
•   Barlat I, Maurier F, Duchesne M, et al. (1997). "En roll för Sam68 i cellcykelprogression antagoniserad av en splitsad variant inom KH-domänen" . J. Biol. Chem . 272 (6): 3129–32. doi : 10.1074/jbc.272.6.3129 . PMID 9013542 .
•   Fusaki N, Iwamatsu A, Iwashima M, Fujisawa J (1997). "Interaktion mellan Sam68 och Src-familjens tyrosinkinaser, Fyn och Lck, i T-cellsreceptorsignalering" . J. Biol. Chem . 272 (10): 6214–9. doi : 10.1074/jbc.272.10.6214 . PMID 9045636 .
•   Guinamard R, Fougereau M, Seckinger P (1997). "SH3-domänen av Brutons tyrosinkinas interagerar med Vav, Sam68 och EWS" . Scand. J. Immunol . 45 (6): 587–95. doi : 10.1046/j.1365-3083.1997.d01-447.x . PMID 9201297 .
•   Resnick RJ, Taylor SJ, Lin Q, Shalloway D (1997). "Fosforylering av Src-substratet Sam68 av Cdc2 under mitos" . Onkogen . 15 (11): 1247–53. doi : 10.1038/sj.onc.1201289 . PMID 9315091 .
•    Chen T, Damaj BB, Herrera C, et al. (1997). "Självassociation av familjemedlemmarna Sam68, GRP33, GLD-1 och Qk1 med en enda KH-domän: KH-domänens roll" . Mol. Cell. Biol . 17 (10): 5707–18. doi : 10.1128/MCB.17.10.5707 . PMC 232419 . PMID 9315629 .
•   Tang J, Feng GS, Li W (1997). "Inducerad direkt bindning av adapterproteinet Nck till det GTPase-aktiverande proteinassocierade proteinet p62 av epidermal tillväxtfaktor" . Onkogen . 15 (15): 1823–32. doi : 10.1038/sj.onc.1201351 . PMID 9362449 .
•   Sung CK, Choi WS, Sanchez-Margalet V (1998). "Guanosintrifosfatasaktiverande proteinassocierat protein, men inte src-associerat protein p68 i mitos, är en del av insulinsignaleringskomplex" . Endokrinologi . 139 (5): 2392–8. doi : 10.1210/endo.139.5.6019 . PMID 9564850 .

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .