Immunrelaterade svarskriterier

De immunrelaterade svarskriterierna (irRC) är en uppsättning publicerade regler som definierar när tumörer hos cancerpatienter förbättras ("svarar"), förblir oförändrade ("stabiliseras") eller förvärras ("framskrider") under behandlingen, där förening som utvärderas är ett immunonkologiskt läkemedel. Immunonkologi, en del av det bredare fältet av cancerimmunterapi , involverar medel som utnyttjar kroppens eget immunsystem för att bekämpa cancer. Traditionellt har patientens svar på nya cancerbehandlingar utvärderats med hjälp av två uppsättningar kriterier, WHO-kriterierna och svarsutvärderingskriterierna i solida tumörer (RECIST). De immunrelaterade svarskriterierna, som först publicerades 2009, uppstod ur observationer att immunonkologiska läkemedel skulle misslyckas i kliniska prövningar som mätte svar med hjälp av WHO- eller RECIST-kriterierna, eftersom dessa kriterier inte kunde ta hänsyn till tidsgapet hos många patienter mellan initial behandling och immunsystemets uppenbara verkan för att minska tumörbördan.

Bakgrund

En del av processen för att bestämma effektiviteten av anticancermedel i kliniska prövningar involverar att mäta mängden tumörkrympning sådana medel kan generera. WHO-kriterierna, utvecklade på 1970-talet av International Union Against Cancer och Världshälsoorganisationen , representerade de första allmänt överenskomna specifika kriterierna för kodifiering av utvärdering av tumörsvar. Dessa kriterier publicerades första gången 1981. RECIST-kriterierna, som först publicerades 2000, reviderade WHO-kriterierna främst för att klargöra skillnader som kvarstod mellan forskargrupper. Under RECIST mättes tumörstorleken endimensionellt snarare än tvådimensionellt, färre lesioner mättes och definitionen av "progression" ändrades så att den inte längre var baserad på den isolerade ökningen av en enda lesion. RECIST antog också en annan krymptröskel för definitioner av tumörsvar och progression. För WHO-kriterierna hade det varit >50 % tumörkrympning för ett partiellt svar och >25 % tumörökning för progressiv sjukdom. För RECIST var det >30 % krympning för ett partiellt svar och >20 % ökning för progressiv sjukdom. Ett resultat av alla dessa revisioner var att fler patienter som skulle ha betraktats som "progressorer" enligt de gamla kriterierna blev "responders" eller "stabila" enligt de nya kriterierna. RECIST och dess efterföljare, RECIST 1.1 från 2009, är nu standardmätprotokollet för att mäta respons i cancerstudier.

Den viktigaste drivkraften i utvecklingen av irRC var observationen att, i studier av olika cancerterapier härledda från immunsystemet, såsom cytokiner och monoklonala antikroppar, de eftersökta fullständiga och partiella svaren samt stabila sjukdomar endast inträffade efter en ökning i tumörbörda som de konventionella RECIST-kriterierna skulle ha kallats "Progressive Disease". I grund och botten misslyckades RECIST med att ta hänsyn till fördröjningen mellan dosering och ett observerat anti-tumör T-cellssvar, så att annars "framgångsrika" läkemedel - det vill säga läkemedel som i slutändan förlängde livet - misslyckades i kliniska prövningar. Detta ledde till att olika forskare och läkemedelsutvecklare intresserade av cancerimmunterapi som Axel Hoos vid Bristol-Myers Squibb ( BMS) började diskutera om en ny uppsättning svarskriterier borde utvecklas specifikt för immunonkologiska läkemedel. Deras idéer, som först flaggades i en viktig artikel från 2007 i Journal of Immunotherapy , utvecklades till immunrelaterade svarskriterier (irRC), som publicerades i slutet av 2009 i tidskriften Clinical Cancer Research .

Kriterierna

Utvecklarna av irRC baserade sina kriterier på WHO:s kriterier men modifierade dem:

• Mätning av tumörbelastning . I irRC mäts tumörbördan genom att kombinera "index" lesioner med nya lesioner. Vanligtvis skulle tumörbördan mätas helt enkelt med ett begränsat antal "index" lesioner (det vill säga de största identifierbara lesionerna) vid baslinjen, med nya lesioner som identifieras vid efterföljande tidpunkter som räknas som "progressiv sjukdom". I irRC, däremot, är nya lesioner helt enkelt en förändring i tumörbördan. irRC behöll den dubbelriktade mätningen av lesioner som ursprungligen hade fastställts i WHO:s kriterier.
• Bedömning av immunrelaterat svar . I irRC är ett immunrelaterat fullständigt svar (irCR) försvinnandet av alla lesioner, uppmätta eller omättade, och inga nya lesioner; ett immunrelaterat partiellt svar (irPR) är en 50 % minskning av tumörbördan från baslinjen enligt definitionen av irRC; och immunrelaterad progressiv sjukdom (irPD) är en 25 % ökning av tumörbördan från den lägsta nivå som registrerats. Allt annat anses vara immunrelaterad stabil sjukdom (irSD). Tanken här är att även om tumörbördan ökar, kommer immunsystemet sannolikt att "sätta igång" några månader efter första doseringen och leda till en eventuell minskning av tumörbördan för många patienter. Tröskeln på 25 % gör det möjligt att ta hänsyn till denna uppenbara fördröjning.

Bevis på användbarhet

De första bevisen som citerades av skaparna av irRC för att deras kriterier var användbara låg i de två fas II-studier om melanom som beskrivs i Clinical Cancer Research paper. Läkemedlet som testades var en monoklonal antikropp kallad ipilimumab , som då var under utveckling vid BMS med Axel Hoos som medicinsk ledare. Läkemedlet riktade sig mot en immunkontrollpunkt som kallas CTLA-4 , känd som en nyckelnegativ regulator av T-cellsaktivitet . Genom att blockera CTLA-4 utformades ipilimumab för att potentiera antitumör-T-cellssvar. I fas II, som omfattade 227 behandlade patienter och utvärderade patienter som använder irRC, skulle omkring 10 % av dessa patienter ha ansetts ha progressiv sjukdom enligt WHO:s kriterier men faktiskt upplevt irPR eller irSD, i överensstämmelse med ett svar på ipilimumab.

Det kliniska fas III-felet av Pfizers tremelimumab anti-CTLA-4 monoklonala antikropp, som konkurrerade med ipilimumab , gav det första storskaliga beviset på användbarheten av irRC. Pfizer-studien använde konventionella svarskriterier, och en tidig interimsanalys fann ingen överlevnadsfördel för de behandlade patienterna, vilket ledde till att studien avslutades i april 2008. Men inom ett år efter denna utveckling började Pfizers utredare märka en separation av överlevnadskurvor mellan behandlings- och kontrollgrupper. Tremelimumabs konkurrent, ipilimumab, som testades i fas III med hjälp av irRC, fortsatte med att få FDA-godkännande 2011, indicerat för inoperabelt stadium III eller IV melanom, efter en studie på 676 patienter som jämförde ipilimumab plus ett experimentellt vaccin som heter gp100 med vaccin enbart. Medianöverlevnaden för ipilimumab+vaccingruppen var 10 månader jämfört med endast 6,4 månader för vaccinet. Marknadsförd som Yervoy blev ipilimumab sedan en storsäljare för BMS.

Nyckelpersoner

Tidningen från 2009 som beskrev den nya irRC hade tolv författare, alla associerade med de kliniska prövningarna ipilimumab som användes som exempel - Jedd Wolchok från Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Axel Hoos och Rachel Humphrey från Bristol-Myers Squibb, Steven O'Day och Omid Hamid från Angeles Clinic i Santa Monica, Ca. , Jeffrey Weber från University of South Florida , Celeste Lebbé från Hôpital Saint-Louis i Paris, Michele Maio från University Hospital of Siena, Michael Binder från Medical University of Vienna , Oliver Bohnsack från en Berlin -baserad klinisk informatikfirma som heter Perceptive Informatics, Geoffrey Nichol från antikroppsteknikföretaget Medarex (som ursprungligen hade utvecklat ipilimumab) och Stephen Hodi från Dana–Farber Cancer Institute i Boston .