HHV-infekterad cellpolypeptid 0

Struktur för ringfingerdomänen för ICP0

Humant herpesvirus (HHV)-infekterad cellpolypeptid 0 (ICP0) är ett protein som kodas av DNA från herpesvirus . Det produceras av herpesvirus under det tidigaste stadiet av infektion, när viruset nyligen har kommit in i värdcellen ; detta stadium är känt som den omedelbara-tidiga eller α ("alfa") fasen av viralt genuttryck. Under dessa tidiga stadier av infektion syntetiseras ICP0-protein och transporteras till kärnan i den infekterade värdcellen. Här främjar ICP0 transkription från virala gener , stör strukturer i kärnan som kallas nukleära prickar eller promyelocytisk leukemi (PML) nukleära kroppar och förändrar uttrycket av värd- och virala gener i kombination med ett neuronspecifikt protein. Vid senare stadier av cellulär infektion flyttar ICP0 till cellcytoplasman för att införlivas i nya virionpartiklar .

Historia och bakgrund

ICP0 identifierades som en omedelbar tidig polypeptidprodukt av Herpes simplex virus-1 (HSV-1) -infektion 1976. Genen i HSV-1, från vilken ICP0 produceras är känd som HSV-1 α0 ("alfa noll" ), Immediate Early (IE) gen 1 , eller helt enkelt som HSV-1 ICP0-genen . HSV-1 ICP0-genen karakteriserades och sekvenserades 1986. Denna sekvens förutspådde en 775 aminosyrasekvens med en molekylvikt av 78,5 KDa . Vid tidpunkten för genisolering var ICP0 känd som IE110 eftersom gelelektroforesexperiment utförda innan gensekvensen indikerade att ICP0-proteinet vägde 110 kDa. Posttranslationella modifieringar, såsom fosforylering eller sumoylering , antogs stå för den faktiska proteinstorleken som visade sig vara 30 kDa större än den för den förutsagda aminosyrasekvensen.

Funktioner

Demontera mikrotubulinätverk

ICP0 samlokaliserar med α-tubulin och demonterar värdcells mikrotubulinätverk när det translokeras till cytoplasman.

Transkription

I HSV-1-infekterade celler aktiverar ICP0 transkription av många virala och cellulära gener. Det verkar synergistiskt med HSV-1 immediate early (IE) protein, ICP4, och är väsentligt för reaktivering av latent herpesvirus och viral replikation.

Nedbrytning av antivirala vägar

ICP0 är ansvarig för att övervinna en mängd cellulära antivirala svar. Efter translokering till kärnan tidigt i infektionen främjar ICP0 nedbrytning av många cellulära antivirala gener, inklusive de för kärnkroppsassocierade proteiner promyelocytiskt leukemiprotein (PML) och Sp100, vilket orsakar störningar av PML-kärnkroppar och minskad cellulär antiviral kapacitet. ICP0 hämmar också aktiviteten av IFN regulatory factors ( IRF3 ) och IRF7 , som är viktiga transkriptionsfaktorer som inducerar produktion av antivirala cytokiner som kallas interferoner . Barriärer för viral replikation inducerad av interferoner kan också övervinnas genom verkan av ICP0. Denna funktion hos ICP0 förhindrar också produktion av RNase L , ett enzym som bryter ned enkelsträngade virala och cellulära RNA och inducerar värdcellapoptos i virusinfekterade celler.

Interaktion med värdcell SUMO-1-protein och störning av PML Nuclear Bodies

Small ubiquitin-related modifier 1 (SUMO-1) är ett protein som produceras av mänskliga celler som är involverat i modifieringen av många proteiner, inklusive humant PML-protein. HSV-1 ICP0 och flera av dess homologer i andra herpesvirus binder till SUMO-1 på ett sätt som liknar endogena proteiner , vilket orsakar utarmning av SUMO-1 och störningar av kärnkroppar.

Interaktion med neuron-differentiering protein NRSF och protein cofactor coREST

ICP0 interagerar med ett mänskligt protein, känt som Neuronal Restrictive Silencer Factor (NRSF) eller RE1-tystnadstransskriptionsfaktor (REST) som reglerar skillnader i genuttryck mellan celler av neuronalt eller icke-neuronalt ursprung; NRSF finns i icke-neuronala celler men inte i helt differentierade neuroner. Denna interaktion tillskrivs den partiella likheten mellan ICP0 och det humana proteinet CoREST, även kallat REST-corepressor 1 ( RCOR1 ), som kombineras med NRSF för att undertrycka uttryck av neuronala gener i icke-neuronala celler.

Även om hela NRSF-proteinet vanligtvis inte finns i neuroner, produceras trunkerade former av NRSF som selektivt kontrollerar uttrycket av vissa neurotransmittorkanaler i specialiserade neuroner. Kombination av ICP0 med dessa NRSF-liknande neuronala faktorer kan tysta herpesgener i neuroner, blockera produktionen av andra omedelbart-tidiga gener som ICP4 och minska produktionen av ICP22. Den undertryckta produktionen av omedelbart-tidiga HSV-gener kan bidra till etableringen av latens under infektion med herpesvirus.

CoREST och NRSF kombineras med ett annat cellulärt protein, histondeacetylas-1 (HDAC) för att bilda ett HDAC/CoREST/NRSF-komplex. Detta komplex tystar produktionen av HSV-1-proteinet ICP4 genom att störa kromatinomformningen av det virala DNA:t som är nödvändigt för att möjliggöra viral gentranskription ; det deacetylerar histoner associerade med viralt DNA i viralt kromatin . Dessutom finns en NRSF-bindande region mellan de virala generna som uttrycker proteinerna ICP4 och ICP22. ICP0 interagerar med coREST, dissocierar HDAC1 från CoREST/NRSF i HDAC/CoREST/NRSF-komplexet och förhindrar tystnad av HSV-genomet i icke-neuronala celler.

Undertryckande av ICP0-aktivitet

Interaktion med latensassocierat RNA-transkript (LAT)

Under latent infektion hämmar ett viralt RNA- transkript uttryck av herpesvirus ICP0-genen via en antisens -RNA-mekanism. RNA-transkriptet produceras av viruset och ackumuleras i värdceller under latent infektion; det är känt som Latency Associated Transcript (LAT) . En kromatinisolatorregion . mellan promotorer för LAT- och ICP0-generna i HSV-1-genomet kan möjliggöra den oberoende regleringen av deras uttryck

Tysta av ICP0-genaktivitet av ICP4

Även om det är frestande att anta att LAT är repressorn för ICP0-genen, saknas bevis som stöder denna hypotes. Nya data tyder på att ICP4 starkt undertrycker ICP0-genen och ICP0 motverkar ICP4. Balansen mellan ICP0 och ICP4 dikterar om ICP0-genen kan transkriberas effektivt.

Homologer över herpesvirusarter

ICP0-genen och proteinet från HSV-1 har ortologer i relaterade virus från herpesvirusfamiljen. HSV-2 ICP0 förutsägs producera en polypeptid med 825 aminosyror med en förutsagd molekylvikt på 81986 Da och 61,5 % aminosyrasekvenslikhet med HSV-1 ICP0. Simian varicellavirus (SVV) är ett varicellovirus som, liksom HSV-1 och HSV-2, tillhör underfamiljen alphaherpesvirinae av herpesvirus. SVV uttrycker en HSV-1 LAT-ortolog känd som SVV LAT, och en HSV-1 ICP0-ortolog känd som SVV ORF-61 (öppen läsram 61). Varicella Zoster Virus (VZV) är ett annat varicellovirus i vilket en homolog av HSV-1 ICP0-genen har identifierats; VSV ORF-61 är en partiell homolog och en funktionell ersättning för HSV-1 ICP0-genen.

Herpesvirus		ICP0 synonymer	Strukturell homologi och funktionell likhet
Herpesvirus ICP-0 homologer och nomenklatur
HHV-1	Herpes simplex virus -1 (HSV-1)	ICP0, IE110	(n/a)
HHV-2	Herpes simplex virus-2 (HSV-2)	ICP0, IE110	har 61,5 % aminosyrasekvenshomologi med HSV-1 ICP0.
HHV-3	Varicella zoster-virus (VZV)	ORF-61	Visar homologi med HSV-1 i den cysteinrika RING-fingerdomänen som finns vid den N-terminala änden av ORF-61 . Två cellinjer som uttrycker VZV ORF-61 kan specifikt stödja infektion med syntetisk HSV med ICP0-deletion.
SVV	Simian varicella virus	ORF-61	mRNA för ORF-61 innehåller sekvens som är antisens mot SVV LAT, vilket möjliggör gentystnad av ORF-61 av SVV LAT i en analog mekanism till ICP0-tystnad av LAT i HSV-1.
PRV	Pseudorabies virus	EP0	Både HSV-1 ICP0 och VZV ORF-61 stödjer tillväxt och smittbarhet av PRV som är bristfällig i sin ICP0-ortolog, EP0.
HHV-4	Epstein-Barr-virus (EBV), lymfokryptovirus	BZLF1	Analogt med ICP0 och VZV ORF-61, är BZLF1 modifierad av SUMO-1 och stör PML Nuclear Bodies .
HHV-5	Cytomegalovirus (CMV)	IE1, IE72	Stör PML-kroppar på ett sätt som liknar ICP0.

Se även

ICP-47