H3K27me3

H3K27me3 är en epigenetisk modifiering av DNA-förpackningsproteinet Histone H3 . Det är ett märke som indikerar trimetylering av lysin 27 på histon H3-protein.

Denna tri-metylering är associerad med nedreglering av närliggande gener via bildandet av heterokromatiska regioner.

Nomenklatur

H3K27me3 indikerar trimetylering av lysin 27 på histon H3-proteinsubenhet:

Abbr. Menande
H3 H3 familj av histoner
K standardförkortning för lysin
27 aminosyrarestens position _

(räknat från N-terminalen )

mig metylgrupp
3 antal tillsatta metylgrupper

Lysinmetylering

Methylation-lysine

Detta diagram visar den progressiva metyleringen av en lysinrest. Tri-metyleringen betecknar metyleringen närvarande i H3K27me3.

Förstå histonmodifieringar

Det genomiska DNA:t från eukaryota celler är virat runt speciella proteinmolekyler som kallas histoner . Komplexen som bildas av öglan av DNA är kända som kromatin . Den grundläggande strukturella enheten för kromatin är nukleosomen : denna består av kärnoktameren av histoner (H2A, H2B, H3 och H4) samt en länkhiston och cirka 180 baspar av DNA. Dessa kärnhistoner är rika på lysin- och argininrester. Karboxyl (C) terminala änden av dessa histoner bidrar till histon-histon-interaktioner, såväl som histon-DNA-interaktioner. De amino(N)-terminalladdade svansarna är platsen för de posttranslationella modifieringarna, såsom den som ses i H3K27me3.

Mekanism och funktion av modifiering

Placeringen av ett repressivt märke på lysin 27 kräver rekrytering av kromatinregulatorer av transkriptionsfaktorer . Dessa modifierare är antingen histonmodifieringskomplex som kovalent modifierar histonerna för att röra sig runt nukleosomerna och öppna kromatinet, eller kromatinremodelleringskomplex som involverar rörelse av nukleosomerna utan att direkt modifiera dem. Dessa histonmärken kan fungera som dockningsplatser för andra co-aktivatorer som ses med H3K27me3. Detta sker genom polycomb-medierad gentystnad via histonmetylering och kromodomäninteraktioner. Ett polycomb repressivt komplex (PRC); PRC2 , förmedlar tri-metylering av histon 3 på lysin 27 genom histonmetyltransferasaktivitet. Detta märke kan rekrytera PRC1 som kommer att binda och bidra till komprimeringen av kromatinet.

H3K27me3 är kopplat till reparation av DNA-skador , särskilt reparation av dubbelsträngsbrott genom homolog rekombinationell reparation.

Samband med andra modifieringar

H3K27 kan genomgå en mängd andra modifieringar. Det kan existera i mono- såväl som di-metylerade tillstånd. Rollerna för dessa respektive modifieringar är inte lika väl karakteriserade som tri-metylering. PRC2 tros dock vara inblandad i alla de olika metyleringarna associerade med H3K27me.

H3K27me1 är kopplat till främjande av transkription och ses ackumuleras i transkriberade gener. Histon-histoninteraktioner spelar en roll i denna process. Reglering sker via Setd2-beroende H3K36me3- deponering.

H3K27me2 är brett distribuerad inom kärnhistonen H3 och tros spela en skyddande roll genom att hämma icke-celltypspecifika förstärkare. I slutändan leder detta till inaktivering av transkription.

Acetylering är vanligtvis kopplat till uppreglering av gener. Detta är fallet i H3K27ac som är ett aktivt förstärkarmärke. Det finns i distala och proximala regioner av gener. Det är berikat med Transcriptional start sites (TSS). H3K27ac delar en plats med H3K27me3 och de interagerar på ett antagonistiskt sätt.

H3K27me3 ses ofta interagera med H3K4me3 i bivalenta domäner. Dessa domäner finns vanligtvis i embryonala stamceller och är avgörande för korrekt celldifferentiering. H3K27me3 och H3K4me3 avgör om en cell kommer att förbli ospecificerad eller så småningom kommer att differentiera. Grb10-genen i möss använder sig av dessa bivalenta domäner. Grb10 visar intryckt genuttryck. Gener uttrycks från en föräldraallel samtidigt som de tystas i den andra föräldraallelen.

Andra välkaraktäriserade modifieringar är H3K9me3 såväl som H4K20me 3 som – precis som H3K27me3 – är kopplade till transkriptionell repression via bildning av heterokromatiska regioner. Monometyleringar av H3K27, H3K9 och H4K20 är alla associerade med genaktivering.

Epigenetiska implikationer

Den post-translationella modifieringen av histonsvansar av antingen histonmodifierande komplex eller kromatinremodelleringskomplex tolkas av cellen och leder till komplex, kombinatorisk transkriptionell produktion. Man tror att en histonkod dikterar uttrycket av gener genom en komplex interaktion mellan histonerna i en viss region. Den nuvarande förståelsen och tolkningen av histoner kommer från två storskaliga projekt: ENCODE och den epigenomiska färdplanen. Syftet med den epigenomiska studien var att undersöka epigenetiska förändringar över hela genomet. Detta ledde till kromatintillstånd som definierar genomiska regioner genom att gruppera interaktionerna mellan olika proteiner och/eller histonmodifieringar tillsammans. Kromatintillstånd undersöktes i Drosophila-celler genom att titta på bindningsplatsen för proteiner i genomet. Användning av ChIP-sekvensering avslöjade regioner i genomet som kännetecknas av olika bandning. Olika utvecklingsstadier profilerades även i Drosophila, betoning lades på histonmodifieringsrelevans. En titt på de erhållna uppgifterna ledde till definitionen av kromatintillstånd baserat på histonmodifieringar. Vissa modifieringar kartlades och anrikning sågs lokaliseras i vissa genomiska regioner. Fem kärnhistonmodifikationer hittades där var och en var kopplad till olika cellfunktioner.

Det mänskliga genomet kommenterades med kromatintillstånd. Dessa annoterade tillstånd kan användas som nya sätt att annotera ett genom oberoende av den underliggande genomsekvensen. Detta oberoende från DNA-sekvensen framtvingar den epigenetiska naturen hos histonmodifieringar. Kromatintillstånd är också användbara för att identifiera regulatoriska element som inte har någon definierad sekvens, såsom förstärkare. Denna ytterligare nivå av annotering möjliggör en djupare förståelse av cellspecifik genreglering.

Orsak-och-verkan samband mellan spermier överförda histonmärken och genuttryck och utveckling finns hos avkommor och barnavkommor.

Klinisk signifikans

H3K27me3 tros vara inblandad i vissa sjukdomar på grund av dess reglering som ett repressivt märke.

Cohen-Gibsons syndrom

Cohen-Gibsons syndrom är en störning kopplad till överväxt och kännetecknas av dysmorfa ansiktsdrag och varierande intellektuell funktionsnedsättning. I vissa fall var en de novo missense-mutation i EED associerad med minskade nivåer av H3K27me3 jämfört med vildtyp. Denna minskning var kopplad till förlust av PRC2-aktivitet.

Spektrumstörningar

Det finns bevis som implicerar nedreglering av uttrycket av H3K27me3 i samband med differentiellt uttryck av H3K4me3 OCH DNA-metylering kan spela en faktor vid fetal alkoholspektrumstörning (FASD) hos C57BL/6J-möss. Denna histonkod tros påverka den peroxisomassocierade vägen och inducera förlusten av peroxisomerna för att lindra oxidativ stress.

Metoder

Histonmärket H3K27me3 kan detekteras på en mängd olika sätt:

1. Chromatin Immunoprecipitation Sequencing ( ChIP-sequencing ) mäter mängden DNA-anrikning en gång bundet till ett målprotein och immunoutfällt. Det resulterar i god optimering och används in vivo för att avslöja DNA-proteinbindning som förekommer i celler. ChIP-Seq kan användas för att identifiera och kvantifiera olika DNA-fragment för olika histonmodifieringar längs en genomisk region.

2. Mikrokock-nukleassekvensering (MNase-seq) används för att undersöka regioner som är bundna av välpositionerade nukleosomer. Användning av mikrokocknukleasenzymet används för att identifiera nukleosompositionering. Väl positionerade nukleosomer ses ha anrikning av sekvenser.

3. Analys för transposastillgänglig kromatinsekvensering ( ATAC-seq ) används för att titta in i regioner som är nukleosomfria (öppet kromatin). Den använder hyperaktiv Tn5-transposon för att framhäva nukleosomlokalisering.

Se även

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=H3K27me3&oldid=1112888946 "