Glykomimetik

Glycomimetic är en term som används för att hänvisa till molekyler som har strukturer som liknar kolhydrater , men med viss variation. Detta kommer normalt att resultera i modifierade biologiska egenskaper.

Introduktion

Ofta kommer modifiering av strukturen att ske runt glykosidkopplingen . Ersättning av en eller annan av de glykosidiska syreatomerna med kol, svavel, kväve etc. kommer att förändra egenskaperna hos glykosidbindningen. Molekylerna som produceras på detta sätt skulle kallas karbasocker eller C-glykosider , tiosocker eller tioglykosider , eller iminosocker eller glykosylaminer .

När kväve introduceras kan glykomimetikumet bli positivt laddat vid fysiologiskt pH, vilket innebär att det kan fungera som en enzyminhibitor , antingen genom Coulombic interaktion med karboxylataminosyrasidokedjor i enzymets aktiva ställe , eller genom att efterlikna positiv laddningsuppbyggnad. upp vid reaktionens övergångstillstånd , eller båda. Iminosocker (ibland felaktigt kallad azasocker) är klassiska exempel på molekyler med detta beteende. Glykosylaminer har typiskt en lägre stabilitet, eftersom de lätt hydrolyseras, vilket innebär att ytterligare modifiering är nödvändig för att utnyttja en exocyklisk kvävesubstituent vid C-1. Ett exempel på detta skulle vara den ytterligare substitutionen av ring-syren för kol som ses i valienamin .

Att ändra strukturen hos en kolhydrat kommer normalt att resultera i flera förändringar av molekylens egenskaper. Förutom att den glykosidiska bindningens stabilitet ändras, kan ringkonformationen påverkas. Även konformationen av glykosidbindningen kan påverkas. Förutom uppenbara förändringar i omedelbar närhet av substitutionen, t.ex. att ersättning av ett acetalsyre med metylen (CH2) skulle resultera i förlust av en vätebindningsdeltagande atom, förväntas en sådan substitution ha mer subtila effekter till följd av en förändring i molekylens dipol , såsom små förändringar i vätebindning eller pKa -värden för de oförändrade hydroxylgrupperna. Substitution med CF2 snarare än metylen har undersökts i ansträngningar att ta itu med detta och komma med bättre härmare samtidigt som den hydrolytiska stabiliteten som modifieringen erhåller bibehålls.

Exempel på kommersiellt relevanta glykometiska molekyler

Tamiflu

Tamiflu är en karbocyklisk efterlikning av kolhydraten sialinsyra på cellytan . Tamiflu är en enzymhämmare som blockerar verkan av influensavirusneuraminidaser ( sialidaser ) .

Acarbose

Akarbos är en pseudotetrasackarid som efterliknar maltotetraos (en understruktur av stärkelse ). En av glukosenheterna har ersatts av valienamin - en karbasocker, kopplad till nästa kolhydrat med en aminbrygga. En annan av glukosenheterna visas som en 6-deoxivariant. Akarbos är en enzymhämmare som används som läkemedel mot typ 2-diabetes .

Miglustat

Miglustat är en iminosocker där ringsyren ersätts med kväve. Miglustat ett läkemedel som används för att behandla vissa sällsynta lysosomala lagringsstörningar .