Glycerolkinasbrist
| Glycerolkinasbrist | |
|---|---|
| Andra namn | GKD |
Glycerolkinasbrist (GKD) är en X-kopplad recessiv enzymdefekt som är heterozygot till sin natur. Tre kliniskt distinkta former av denna brist har föreslagits, nämligen infantil, juvenil och vuxen. National Institutes of Health och dess kontor för forskning om sällsynta sjukdomar klassificerar GKD som en sällsynt sjukdom, känd för att drabba färre än 200 000 individer i USA. Den ansvariga genen ligger i en region som innehåller gener där deletioner kan orsaka Duchennes muskeldystrofi och binjurehypoplasi congenita . Kombinationer av dessa tre genetiska defekter inklusive GKD behandlas medicinskt som Complex GKD.
tecken och symtom
Glycerolkinasbrist orsakar tillståndet som kallas hyperglycerolemi, en ansamling av glycerol i blodet och urinen . Detta överskott av glycerol i kroppsvätskor kan leda till många fler potentiellt farliga symtom . Vanliga symtom inkluderar kräkningar och letargi. Dessa tenderar att vara de enda symtomen, om några, som finns hos vuxna GKD som har visat sig ge färre symtom än spädbarn eller juvenil GKD. När GKD åtföljs av Duchennes muskeldystrofi och Adrenal Hypoplasia Congenita , också orsakat av mutationer på Xp21- kromosomen , kan symtomen bli mycket allvarligare. Symtom som är synliga vid eller strax efter födseln inkluderar:
- kryptorkism
- skelning
- anfall
Några andra symtom som blir mer märkbara med tiden skulle vara:
- metabolisk acidos
- hypoglykemi
- binjurebarkinsufficiens _
- inlärningssvårigheter
- osteoporos
- myopati
Många av de fysiskt synliga symptomen, såsom kryptorkism, skelning, inlärningssvårigheter och myopati, tenderar att ha en extra psykologisk effekt på ämnet på grund av det faktum att de kan skilja honom eller henne från de utan GKD. Kryptorchidism, misslyckandet hos en eller båda testiklarna att sjunka ner till pungen, har varit känt för att leda till sexuell identitetsförvirring bland unga pojkar eftersom det är en så stor fysiologisk anomali. Strabismus är felinställning av ens ögon. Vanligtvis är den ena fokuserad men den andra är "lat" och är riktad inåt eller utåt (upp och ner är mindre vanligt men förekommer).
Orsaker
Glycerolkinasbrist har två huvudorsaker.
- Den första orsaken är isolerad enzymbrist . Enzymet glycerolkinas kodas av X-kromosomen hos människor. Det fungerar som en katalysator vid fosforyleringen av glycerol till glycerol-3-fosfat som spelar en nyckelroll i bildandet av triacylglycerol (TAG) och fettlagring. Det finns ingen strikt genotyp - fenotypkorrelation i isolerade GKD; det kan vara antingen symtomatiskt eller asymtomatiskt. Symtomatisk betyder att GKD visar symtom när den kvarstår i kroppen och asymtomatisk betyder att inga symtom uppträder i kroppen. I denna brist är genotypen inte associerad med fenotypen. Förekomsten av vissa mutationer i gener har inget samband med fenotypen, dvs. några resulterande fysiska egenskaper eller abnormiteter.
- Den andra orsaken är en deletion eller mutation av en enda gen. GKD beskrivs av Mendelsk nedärvning och är en X-länkad recessiv egenskap på grund av vilken den förekommer främst hos män och ibland hos kvinnor. GKD uppstår när glycerolkinasgenen närvarande på lokus Xp21 i X-kromosomen antingen deleteras eller muteras. Kvinnor har två X-kromosomer och män har en X- och en Y-kromosom. Uttrycket av recessiva gener på X-kromosomen är olika hos män och kvinnor. Detta beror på det faktum att gener som finns på Y-kromosomen inte paras ihop med gener på X-kromosomen hos män. Hos kvinnor uttrycks störningen endast när det finns två kopior av den påverkade genen på varje X-kromosom, men eftersom glycerolkinasgenen endast finns på en X-kromosom uttrycks störningen inte hos kvinnor. Kvinnor har ett andra bra exemplar som kan kompensera för defekten på det första exemplaret. Å andra sidan behöver män bara en enda kopia av den recessiva genen för att sjukdomen ska uttryckas. De har inte en andra kopia som kan skydda mot eventuella defekter på den första kopian.
Effekt på glykolys
För att förstå hur detta tillstånd påverkar en person måste du först ha en grundläggande förståelse för processen som kallas glykolys . Denna grundläggande metaboliska väg finns i alla kända organismer. Processen ger energi för våra celler att utföra sina dagliga funktioner. Den övergripande reaktionen innebär att en cell tar upp sockret glukos och omvandlar det till den energirika molekylen pyruvat . Inuti den övergripande reaktionen ligger många steg som måste följas för att den ursprungliga glukosmolekylen ska omvandlas till pyruvat. Glukoset samlar först en fosfatgrupp från en ATP- molekyl för att bli glukos-6-fosfat . Det ändras sedan till fruktos 6-fosfat , med hjälp av fosfoglukosisomeras , som sedan ändras till fruktos 1,6-bifosfat när fruktosmolekylen tar emot en fosfatgrupp från en annan ATP. Nästa steg i kedjan är avgörande för att celler ska kunna tillverka mer energi än vad de förbrukar genom glykolysprocessen; det här steget är när fruktos 1,6-bisfosfatmolekylen bryts ner till två molekyler av dihydroxiacetonfosfat (DHAP), så från och med denna tidpunkt närhelst ATP genereras från ADP skapas det verkligen två ATP-molekyler eftersom det finns två molekyler som genomgår samma reaktion. En molekyl som drar fördel av denna andra del av den metaboliska processen är fettmolekylen glycerol . Detta förhindras tyvärr om någon upplever glycerolkinasbrist.
När en människas kropp behöver använda lagrat fett för energi kommer det att frigöra glycerol och andra fettsyror i blodomloppet . Dessa glycerolmolekyler måste dock bidra till glykolysprocessen innan de kan ge energi till kroppen, eftersom de inte håller den nödvändiga energin inom sig. Så innan glycerol kan komma in i glykolysvägen måste den omvandlas till en mellanliggande molekyl, som i detta fall är dihydroxiacetonfosfat (DHAP). Det är här glycerolkinas kommer in i bilden. Enzymet används i det första steget för att omvandla glycerol till dihydroxiacetonfosfat (DHAP). Det katalyserar överföringen av en fosfatgrupp från en ATP till en glycerolmolekyl som bildar glycerol (3) fosfat. Sedan kan glycerol-3-fosfat, med hjälp av glycerol-3-fosfatdehydrogenas, dehydreras till DHAP. Denna molekyl kan sedan komma in i den metaboliska vägen för glykolys och ge mer energi till cellen. Om man tittar på hela glykolysvägen skulle denna omvandling ge en extra ATP för varje glycerolmolekyl som så småningom tog sig in i en DHAP-molekyl, vilket visar fördelen med att frigöra glycerol i blodomloppet. Men när man lider av glycerolkinasbrist slutar många av de glycerolmolekyler som släpps ut i blodomloppet inte om till dihydroxiacetonfosfat (DHAP), eftersom värden inte har tillräckligt med enzymet för att katalysera alla reaktioner som väntar på att inträffa. Dessa extra molekyler av glycerol lämnas flytande runt i cellen och kan orsaka allvarlig skada om de inte behandlas.
Diagnos
Klassificering
GKD kan delas in i tre distinkta former: infantil, juvenil och vuxen. Av alla dessa är den infantila formen den mest kliniskt relevanta eftersom den leder till utvecklingsförsening och binjurebarksvikt.
- Den infantila formen kallas komplex GKD eftersom defekten i genen för glycerolkinasenzymet är sammankopplad med defekter i en eller båda av dess påverkade gener som är ansvariga för Duchennes muskeldystrofi och binjurehypoplasi congenita . Orsaken till denna form är deletion av Xp21-genen på X-kromosomen. Patienter har ökade nivåer av serumkreatinfosfokinas, vilket leder till myopatiska förändringar i muskelbiopsier som liknar Duchennes muskeldystrofi.
- Den juvenila formen visar inte myopati och patienter har normal binjurefunktion. Den främsta orsaken som leder till denna form av GKD är isolerad enzymbrist.
- Den vuxna formen orsakas också av en isolerad enzymbrist. Patienter som har denna form av störningen är kliniskt normala.
Behandling
Behandlingar för glycerolkinasbrist är inriktade på att behandla symtomen eftersom det inte finns några permanenta behandlingar för denna sjukdom. Det huvudsakliga sättet att behandla dessa symtom är genom att använda kortikosteroider , glukosinfusion eller mineralokortikoider . Kortikosteroider är steroidhormoner som produceras naturligt i binjurarna. Dessa hormoner reglerar stressreaktioner, kolhydratmetabolism , blodelektrolytnivåer , såväl som andra användningsområden . Mineralokortikoider, såsom aldosteron, kontrollerar många elektrolytnivåer och låter njurarna behålla natrium. Glukosinfusion kombineras med insulininfusion för att övervaka blodsockernivåerna och hålla dem stabila.
På grund av de många olika symtomen på denna sjukdom finns det ingen specifik behandling som kan bota denna sjukdom helt och hållet. Symtomen kan behandlas med många olika behandlingar och kombinationer av läkemedel för att försöka hitta rätt kombination för att kompensera de specifika symtomen. Alla med glycerolkinasbrist har olika grad av symtom och kräver därför att olika läkemedel används i kombination för att behandla symtomen; denna sjukdom går dock inte att bota och symtomen kan bara hanteras, inte behandlas fullt ut.