Glukos-6-fosfattranslokas
Glucose-6-phosphate Translocase är ett enzym som hos människor kodas av SLC37A4 -genen. Den består av tre underenheter , som var och en är vitala komponenter i multienzymet Glucose-6-Phosphatase Complex (G6Pase). Detta viktiga enzymkomplex är lokaliserat inom membranet av det endoplasmatiska retikulumet och katalyserar de terminala reaktionerna i både glykogenolys och glukoneogenes . G6Pase-komplexet är vanligast i levervävnad, men finns också i njurceller , tunntarm , pankreasöar och i en lägre koncentration i gallblåsan . G6Pase-komplexet är mycket involverat i regleringen av homeostas och blodsockernivåer . Inom denna ram av glukosreglering är translokaskomponenterna ansvariga för att transportera substraten och produkterna över det endoplasmatiska retikulummembranet, vilket resulterar i frisättning av fritt glukos i blodomloppet.
Strukturera
Glukos-6-fosfattranslokas är ett transmembranprotein som tillhandahåller en selektiv kanal mellan det endoplasmatiska retikulumlumen och cytosolen . Enzymet är uppbyggt av tre separata transporterande subenheter som kallas G6PT1 (subenhet 1), G6PT2 (subenhet 2) och G6PT3 (subenhet 3). Medan den hydrolyserande komponenten av G6Pase-komplexet är belägen på den sida av membranet som det verkar på, nämligen vänd mot lumen, är translokaserna alla integrerade membranproteiner för att kunna utföra sin funktion som transportörer över membranet. Translokaserna är spatialt belägna på vardera sidan av det aktiva stället för den hydrolyserande komponenten inuti membranet, vilket möjliggör den största hastigheten och lättheten för reaktionen.
Mekanism
Var och en av translokassubenheterna utför en specifik funktion i transporten av substrat och produkter , och slutligen frisättning av glukos (som så småningom kommer att nå blodomloppet), som ett steg i glykogenolys eller glukoneogenes. G6PT1 transporterar glukos-6-fosfat från cytosolen in i lumen av det endoplasmatiska retikulumet, där det hydrolyseras av den katalytiska subenheten av G6Pase. Efter hydrolys transporteras glukos och oorganiskt fosfat tillbaka in i cytosolen av G6PT2 respektive G6PT3. Även om enzymets exakta kemi förblir okänd, har studier visat att mekanismen för enzymkomplexet är starkt beroende av membranstrukturen. Till exempel Michaelis-konstanten för enzymet för glukos-6-fosfat avsevärt vid membranavbrott. Den ursprungligen föreslagna mekanismen för G6Pase-systemet involverade ett relativt ospecifikt hydrolas , vilket tyder på att G6PT1 ensamt ger den höga specificiteten för den totala reaktionen genom selektiv transport in i lumen, där hydrolys sker. Stödbevis för denna föreslagna reaktion inkluderar den markanta minskningen av substratspecificiteten för hydrolys vid membrannedbrytning .
Figur 1 illustrerar rollen för G6P-Translokas inom G6Pase-komplexet.
Inhibitorer
Många hämmare av glukos-6-fosfattranslokas av nytt, halvsyntetiskt eller naturligt ursprung är kända och av medicinsk betydelse. Genetiska algoritmer för att syntetisera nya inhibitorer av G6PT1 har utvecklats och använts i läkemedelsupptäckten . Inhibitorer av G6PT1 är de mest studerade eftersom denna subenhet katalyserar det hastighetsbegränsande steget i glukosproduktionen genom glukoneogenes eller glykogenolys, och utan dess funktion skulle dessa två processer inte kunna inträffa. Denna hämning har stor potential i läkemedelsutveckling (diskuterat i "Medical and Disease Relevance"). Småmolekylära hämmare, såsom merkaptopolinsyra och diazobensensulfonat, har en viss grad av inhiberande potential för G6PT1 men saknar systematiskt specificitet i hämningen, vilket gör dem till dåliga läkemedelskandidater. Sedan slutet av 1990-talet har naturliga produkter alltmer studerats som potenta och specifika hämmare av G6PT1. Framstående exempel på naturliga hämmare inkluderar mumbaistatin och analoger , kodaistatin (skördad från extrakt av Asperigillus terreus ) och klorogensyra. Andra naturliga produkthämmare av G6PT1 finns i svamparna Chaetomium carinthiacum , Bauhinia magalandra -blad och streptomyces- bakterier.
Medicinsk och sjukdomsrelevans
1) Överdriven aktivitet av G6PT1 kan bidra till utvecklingen av diabetes. Diabetes mellitus typ 2 är en sjukdom som kännetecknas av kroniskt förhöjda blodsockernivåer, även vid fasta . Den snabbt ökande prevalensen av typ 2-diabetes, tillsammans med dess starka samband med hjärtsjukdomar och andra hälsokomplikationer, har gjort det till ett område för intensiv forskning med ett akut behov av behandlingsalternativ. Studier som övervakar blodsockernivåer hos kaniner visade att aktiviteten av G6Pase, och därför G6PT1, är ökad i prover med diabetes. Denna starka korrelation . med diabetes typ 2 gör G6Pase-komplexet, och G6PT1 i synnerhet, till ett tilltalande läkemedelsmål för kontroll av blodsockernivåer eftersom dess hämning direkt skulle förhindra frisättning av fri glukos i blodomloppet Det är möjligt att denna hämningsmekanism skulle kunna utvecklas till en behandling för diabetes.
2) Frånvaron av ett funktionellt G6PT1-enzym orsakar glykogenlagringssjukdom typ Ib , vanligen kallad von Gierkes sjukdom , hos människor. Ett vanligt symptom på denna sjukdom är en ansamling av glykogen i levern och njurarna som orsakar förstoring av organen.
3) G6PT1-aktivitet bidrar till cellers överlevnad under hypoxi , vilket möjliggör tumörcelltillväxt och -proliferation .
externa länkar
-
Media relaterade till Glucose-6-phosphate translocase på Wikimedia Commons
