GADD45G
| GADD45G | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CR6, DDIT2, GADD45gamma, GRP17, tillväxtstopp och DNA-skada inducerbar gamma | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tillväxtstopp och DNA-skada-inducerbart protein GADD45 gamma är ett protein som hos människor kodas av GADD45G -genen på kromosom 9 . GADD45G är också känd som CR6, DDIT2, GRP17, OIG37 och GADD45gamma. GADD45G är involverat i flera olika processer, inklusive sexuell utveckling, mänsklig specifik hjärnutveckling, tumörundertryckning och cellulär stressrespons . GADD45G interagerar med flera andra proteiner som är involverade i DNA-reparation, cellcykelkontroll , apoptos och senescens . Lågt uttryck av GADD45G har associerats med många typer av cancer .
Historia
GADD45G klonades ursprungligen av Beadling under namnet CR6 1993. I detta experiment noterades flera gener inklusive GADD45G för att induceras av IL-2, och de identifierades som gener för omedelbar tidig respons i T-lymfocyter . Dess roll som tumörsuppressor upptäcktes 1999 av Zhang. Den fick namnet OIG37 från Nakayama på grund av dess reglering av Oncostatin M , som visade sig kunna hämma tillväxten. Slutligen blev det också känt som Gadd-relaterat protein 17 under dess isolering från ett cDNA-bibliotek av Suzuki på grund av dess homologi med Gadd45.
Struktur och funktion
GADD45G är medlem i en grupp gener vars transkriptnivåer ökar efter stressande tillväxtstopp och behandling med DNA-skadande medel. Proteinet som kodas av denna gen svarar på miljöpåfrestningar genom att förmedla aktivering av p38 / JNK -vägen via MTK1/ MEKK4 - kinas . GADD45G regleras i sin tur uppströms av NF-KB .
Kristallstrukturen hos GADD45G avslöjar en dimer gjord av fyra parallella helixar. Den centrala regionen innehåller ett mycket surt plåster där det möjliggör interaktion med cdc2 , PCNA och p21 . Den parallella isoformen av GADD45G är den aktiva formen.
Denna gen spelar en roll i cellcykelreglering. GADD45G förhindrar kinasförmågan hos cyklin b1/ Cdk1 -komplexet på ett sätt som inte bryter isär komplexet. Det spelar en roll i aktiveringen av S- och G2/M-kontrollpunkterna .
I den manliga sexuella utvecklingsvägen är GADD45G avgörande för att aktivera SRY , vilket leder till korrekt bildning av gonaderna och könsbestämning . Detta kan inträffa genom GADD45G-interaktion med p38 MAPK-signalvägen .
Borttagning av en förstärkare nära GADD45G-genen är korrelerad till ökad proliferation av neuronala celler, vilket kan stå för en del av skillnaden i neural utveckling mellan människor och andra arter. Borttagningen av förstärkaren minskar uttrycket av genen i framhjärnan, vilket möjliggör mer hjärntillväxt hos människor.
GADD45G är involverat i dental epitelcellsproliferation . GADD45G uttrycks i emaljknutar , där det reglerar genuttryck och celltillväxt. Genen modulerar p21-medierad epitelcellsproliferation genom att aktivera p38 MAPK-vägen under utvecklingen av tänder.
Det finns differentiellt uttryck av Xenopus -homologen av GADD45G i embryonal utveckling. Det spelar en stor roll i neural och hjärnans utveckling med GADD45A . GADD45G och GADD45A knockdowns är relaterade till felaktig gastrulation , defekt huvudtillväxt och kortare axlar. GADD45G och GADD45A agerar redundant för att kontrollera celltillväxt, tillåter cellerna att flytta från pluripotents och hjälper celler att differentiera .
Minne
Under en inlärningsupplevelse uttrycks en uppsättning gener snabbt i hjärnan . Detta inducerade genuttryck anses vara viktigt för att bearbeta informationen som lärs in. Sådana gener är kända som omedelbart tidiga gener . Inom den prelimbiska prefrontala cortexen uttrycks GADD45G-genen omedelbart och krävs för konsolideringen av en typ av inlärning hos möss som kallas associativt rädslaminne . Generellt sett genuttryck ofta epigenetiskt induceras genom demetylering av 5-metylcytosin( er) i genpromotorregioner . GADD45G-proteinet fungerar vid reparation av DNA-skador . GADD45G kan också vara involverad i igenkännandet av 5-metylcytosin som en förändring i DNA som behöver repareras för att möjliggöra induktion av inlärningsrelaterade gener. Således kan GADD45G vägleda den snabba demetyleringen av metylcytosin i promotorregionerna av inlärningsrelaterade gener genom en DNA-reparationsprocess (se även Epigenetik i inlärning och minne ).
Interaktioner
GADD45G utför sina många tidigare angivna funktioner med många olika interaktioner. GADD45G visade sig hämma Cdk1-kinasaktivitet , vilket skulle orsaka störningar av celltillväxt. Det interagerar också med CRIF, vilket orsakar hämning av Cdc2-cyklin B1 och Cdk-cyklin E. GADD45 fungerar också med den cyklinberoende kinashämmaren p21 , som också kan orsaka tillväxtstopp. GADD45G har visat sig vara involverat i p38 MAPK-vägen genom interaktioner med MAP3K4 , vilket kan vara viktigt vid könsbestämning. Dessutom reglerar GADD45G DNA-replikation och reparation genom dess interaktioner med PCNA .
Vävnadsfördelning
Hos människor uttrycks GADD45G mest i skelettmuskulaturen , njurarna och levern . Denna gen har ett lågt uttryck i hjärtat , hjärnan , mjälten , lungan och testiklarna. GADD45G är starkt uttryckt i moderkakan.
I den embryonala musen uttrycks Gadd45g i neuralröret , kranial- och dorsala rotganglierna och den dorsala mitthjärnan .
Njurens inre märg (IM) celler från däggdjur möter rutinmässigt och motstår hyperton stress. Sådan stress orsakar DNA-skador som IM-celler svarar på med cellcykelstopp. Alla tre GADD45 -isoformerna GADD45A , GADD45B och GADD45G induceras av akut hypertonicitet i murina IM-celler. Maximal induktion inträffar 16-18 timmar efter uppkomsten av hypertonicitet. GADD45G induceras starkare (7-faldigt) än GADD45B (3-faldigt) och GADD45A (2-faldigt). Hypertonicitet av olika former (NaCl, KCl, sorbitol eller mannitol) inducerar alltid GADD45- transkript, medan icke-hyperton hyperosmolalitet (urea) inte har någon effekt. Aktinomycin D förhindrar inte hyperton GADD45-induktion, vilket indikerar att mRNA-stabilisering är mekanismen som medierar denna induktion.
Klinisk signifikans
I många typer av cancerceller är GADD45G nedreglerad . Det finns ett lågt uttryck på grund av metylering av GADD45G-promotorn. Detta låga uttryck kan också förklaras av ökad NF-KB-aktivering.
GADD45G-metylering ses i många cancerformer. Vid esofaguscancer är genens expressionsnivå och metyleringsstatus involverade i prognosen för esofagus skivepitelcancer . Demetylering av genen kan ha vissa fördelaktiga effekter. Liknande omständigheter ses i gastriska kardioadenokarcinom där GADD45G tystas. GADD45G-metyleringsnivåer mäts också vid diagnos av cancer i bukspottkörteln och kolorektal cancer.
I hypofysen är GADD45G en tillväxthämmare. Det finns en förlust av uttryck av genen i många hypofyscancermassor. Genen spelar en roll i prostatacancer som en tumörsuppressor också. I dessa cancerceller vitamin D inducera uttrycket av GADD45G. GADD45G kan möjligen vara ett mål för terapeutisk nytta för prostatacancer.
I cancerösa leverceller är GADD45G nedreglerad. Den deltar i att negativt reglera signalvägen JAK-STAT3. Det fungerar som en tumörsuppressor i HCC- celler genom att främja celldöd eller tillväxtstopp. När GADD45G-uttrycket är lågt kan levercellerna kunna kringgå tillväxtstoppet, vilket leder till cancerceller.
Förekomsten av GADD45G i urinvägarna är också relaterad till njursjukdom . Njurcellerna som uttrycker genen skadades.
Uppregleringen av Gadd45g på grund av hormoner kan förklara förändringarna i musens livmoder.
Se även
Vidare läsning
- Fan W, Richter G, Cereseto A, Beadling C, Smith KA (2000). "Cytokinresponsgen 6 inducerar p21 och reglerar både celltillväxt och stopp" . Onkogen . 18 (47): 6573–82. doi : 10.1038/sj.onc.1203054 . PMID 10597261 .
- Gong R, Yu L, Zhang H, Tu Q, Zhao Y, Yang J, Xu Y, Zhao S (2000). "Tilldelning av mänsklig GADD45G till kromosom 9q22.1→q22.3 genom strålningshybridkartläggning". Cytogenet. Cell Genet . 88 (1–2): 95–6. doi : 10.1159/000015496 . PMID 10773677 . S2CID 45495955 .
- Yi YW, Kim D, Jung N, Hong SS, Lee HS, Bae I (2000). "Gadd45-familjens proteiner är koaktivatorer av nukleära hormonreceptorer". Biochem. Biophys. Res. Commun . 272 (1): 193–8. doi : 10.1006/bbrc.2000.2760 . PMID 10872826 .
- Yang Q, Manicone A, Coursen JD, Linke SP, Nagashima M, Forgues M, Wang XW (2001). "Identifiering av en funktionell domän i en GADD45-medierad G2/M-kontrollpunkt" . J. Biol. Chem . 275 (47): 36892–8. doi : 10.1074/jbc.M005319200 . PMID 10973963 .
- Wan Y, Wang Z, Shao Y, Xu Y, Voorhees J, Fisher G (2001). "UV-inducerat uttryck av GADD45 förmedlas av en oxidantkänslig väg i odlade mänskliga keratinocyter och i mänsklig hud in vivo". Int. J. Mol. Med . 6 (6): 683–8. doi : 10.3892/ijmm.6.6.683 . PMID 11078829 .
- Kovalsky O, Lung FD, Roller PP, Fornace AJ (2001). "Oligomerisering av humant Gadd45a-protein" . J. Biol. Chem . 276 (42): 39330–9. doi : 10.1074/jbc.M105115200 . PMID 11498536 .
- Sun L, Gong R, Wan B, Huang X, Wu C, Zhang X, Zhao S, Yu L (2004). "GADD45gamma, nedreglerad i 65% hepatocellulärt karcinom (HCC) från 23 kinesiska patienter, hämmar celltillväxt och inducerar cellcykel G2/M-stopp för hepatom Hep-G2-cellinjer". Mol. Biol. Rep . 30 (4): 249–53. doi : 10.1023/A:1026370726763 . PMID 14672412 . S2CID 33065335 .
- Jiang F, Wang Z (2004). "Gadd45gamma är androgenkänslig och tillväxthämmande i prostatacancerceller". Mol. Cell. Endokrinol . 213 (2): 121–9. doi : 10.1016/j.mce.2003.10.050 . PMID 15062559 . S2CID 54408868 .
- Zerbini LF, Wang Y, Czibere A, Correa RG, Cho JY, Ijiri K, Wei W, Joseph M, Gu X, Grall F, Goldring MB, Zhou JR, Libermann TA, Zhou JR (2004). "NF-kappa B-medierad repression av tillväxtstopp- och DNA-skada-inducerbara proteiner 45alfa och gamma är avgörande för cancercellers överlevnad" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (37): 13618–23. Bibcode : 2004PNAS..10113618Z . doi : 10.1073/pnas.0402069101 . PMC 518803 . PMID 15353598 .
- Goehler H, Lalowski M, Stelzl U, Waelter S, Stroedicke M, Worm U, Droege A, Lindenberg KS, Knoblich M, Haenig C, Herbst M, Suopanki J, Scherzinger E, Abraham C, Bauer B, Hasenbank R, Fritzsche A , Ludewig AH, Büssow K, Buessow K, Coleman SH, Gutekunst CA, Landwehrmeyer BG , Lehrach H, Wanker EE (2004). "Ett proteininteraktionsnätverk länkar GIT1, en förstärkare av huntingtinaggregation, till Huntingtons sjukdom" . Mol. Cell . 15 (6): 853–65. doi : 10.1016/j.molcel.2004.09.016 . PMID 15383276 .