Floating–Harbor syndrom
| Floating–Harbor syndrom | |
|---|---|
| Andra namn | Kortväxthet med försenad benålder, uttrycksfull språkfördröjning, ett triangulärt ansikte med en framträdande näsa och djupt liggande ögon, FHS |
 | |
| Detta tillstånd ärvs via autosomalt dominant sätt | |
| Specialitet |
Medicinsk genetik 
|
Floating–Harbor syndrom , även känt som Pelletier–Leisti syndrom , är en sällsynt sjukdom med färre än 50 fall som beskrivs i litteraturen. Det diagnostiseras vanligtvis i tidig barndom och kännetecknas av triaden av proportionerlig kortväxthet med försenad benålder , karakteristiskt ansiktsutseende och försenad talutveckling. Även om orsaken är okänd, tros det bero på genetisk mutation, och diagnos fastställs genom närvaron av en heterozygot SRCAP- mutation hos de med kliniska fynd av FHS.
tecken och symtom
Nedan är de vanliga kliniska egenskaperna hos dem som diagnostiserats med Floating-Harbor syndrom. Patienter kommer att visa olika grader av några eller alla FHS-symtom. Ansiktsavvikelser är de mest definierande aspekterna av dem som diagnostiseras med denna sjukdom. [ citat behövs ]
Kardinal ansiktsdrag
- Triangulärt ansikte
- Djupt liggande ögon
- Kort philtrum
- Bred mun med en tunn vermiljonkant på överläppen
- Lång näsa med en smal bro och bred, lökformig bas
- Lågt ansatta öron
Röstkvalitet och språk
- Dysartri och verbal dyspraxi med fonemoprecision
- Hypernasalitet
- Höga röster
- Svår receptiv och uttrycksfull språkstörning inom alla funktionsdomäner
Kroppsdrag
- Signifikant försening i benåldern (-2 SD eller högre) med normalisering mellan 6–12 år
- Skelettavvikelser: brachydactyly , breda fingertoppar eller klubbor, clinodactyly , korta tummar, framträdande leder, nyckelbensavvikelser
- Kort vuxen växtlighet: för kvinnor var maximal höjd vid 20:e percentilen; för män var den maximala höjden vid den 25:e percentilen, även om manlig längd varierade mer brett
Differentialdiagnosen för breda tummar inkluderar Rubinstein-taybis syndrom , där de är ett kardinaldrag. FHS är också i differentialen, vilket logiskt överensstämmer med tanken att sjukdomen är ett resultat av en mutation i SRCAP, eftersom denna gen interagerar med CBP.
Beteende
- Tantrums under spädbarnsåldern
- Attention deficit-hyperactivity disorder (ADHD) under skolår: impulsivitet, ouppmärksamhet, rastlöshet
- Oförutsägbara, aggressiva utbrott
- Autistisk spektrumstörning (ett fall)
- Aspergers syndrom (ett fall)
- Tvångssyndrom (två fall)
Andra observationer
- Intellektuell funktionsnedsättning: i alla fall uppvisade varje individ en varierande grad av intellektuell funktionsnedsättning och inlärningssvårigheter, allt från normal till måttlig intellektuell funktionsnedsättning
- Tidig inträde i puberteten visas hos vissa flickor, vilket leder till menorragi och oregelbunden mens
- Tandproblem ( karies , malocklusion , dysplastik , små tänder)
- Synskada
Mekanism
Orsaken till detta tillstånd är okänd men bevis på familjär arv och sporadisk genetisk mutation har kopplats till fall av FHS. Två möjliga familjefall har rapporterats – ett hos en mor och son, och det andra hos en mor och dotter. Detta tyder på ett autosomalt dominant arv men ytterligare fall behöver utredas för att fastställa detta. En annan rapport har föreslagit att arvet kan vara autosomalt recessivt. I alla dessa fall påverkades dock inte mödrarna och barnen på liknande sätt, vilket tyder på ett varierande kliniskt uttryck av syndromet.
I en studie publicerad av American Journal of Human Genetics 2012 användes exome-sekvensering för att undersöka en grupp av obesläktade individer med klassiska egenskaper hos FHS och identifierade heterozygota mutationer i SRCAP som orsakande av denna störning. Varje rapporterad mutation var trunkerande ( nonsens eller ramförskjutning ) och inträffade mellan kodon 2 407 och 2 517 i exon 34, vilket resulterade i förlusten av tre C-terminala AT-hook- motiv. SRCAP kodar för en SNF2-relaterad kromatinremodellerande ATPas som är en koaktivator för CREB-bindande protein (eller CBP), som är den främsta orsaken till Rubinstein-Taybi syndrom . Denna störda interaktion mellan proteinerna förklarar troligen den kliniska överlappningen mellan FHS och RTS.
- SRCAP har visat sig transducera signaler från nukleära (steroid) hormonreceptorer och Notch-vägar , vilket visar att det spelar olika roller i genuttryck.
- SRCAP innehåller flera funktionella domäner ( SNF2 som ATPase , en N-terminal HSA-domän och tre C-terminala AT-hook DNA-bindande motiv).
- CBP - interaktionsdomänen för SRCAP är belägen centralt.
Således misstänks sjukdomsmekanismen i FHS vara dominant-negativ (eller antimorf ) på grund av mutationen i det sista exonet som resulterar i förlusten av den huvudsakliga transaktiveringsfunktionen hos SRCAP (eller förlust av en eller flera kritiska domäner). Alla patienter som bar på mutationen hade också uppenbara fysiska symtom (dvs framträdande näsa, försenad benålder och kortväxthet). De som testade negativt för mutationen hade ofta dysmorfa ansiktsdrag skilda från klassisk FHS, såväl som en formell diagnos av autism. [ citat behövs ]
Nackdelar med fynd
Från samma grupp bar tre individer vars fenotyp mest liknade FHS ingen mutation på SRCAP-genen. Även om dessa fynd är ett stort steg för att fastställa den bakomliggande orsaken till FHS och allmänt accepterade, skulle andra hävda att molekylär diagnos inte alltid är framgångsrik och att mutationen inte är en obligatorisk egenskap för diagnos av FHS.
Diagnos
Tills nyligen har läkare diagnostiserat patienter med FHS baserat på kliniska observationer och hur väl de stämmer överens med sjukdomsbeskrivningen, vanligtvis i tidig barndom. Molekylär genetisk testning används också nu för att testa för genetiska mutationer. Genom att utföra ett sekvensanalystest av utvalda exoner kan mutationer detekteras i exon 34 av SRCAP-genen. Denna mutation har hittills observerats hos 19 patienter. I de flesta fall, om patienten visar klassiska ansiktsdrag av FHS, kommer den molekylära testningen att visa en mutation på SRCAP-genen.
Differentialdiagnos
FHS delar några gemensamma drag med Rubinstein-Taybi (på grund av överlappande effekter av mutationer på SRCAP), men kranial- och handavvikelser är utmärkande: breda tummar, smal gom och mikrocefali är frånvarande i Floating-Harbor Syndrome. Ett barn i Storbritannien har diagnosen mikrocefali tillsammans med Floating-Harbor syndrom.
Förvaltning
Det finns inga botemedel mot FHS. Noggrann övervakning av tillväxten under de första åren är väsentlig, liksom årlig allmän hälsoundersökning och tester som listas nedan. En FHS-diagnos kommer att påverka individen och de som finns där för att stödja dem. [ citat behövs ] Att hantera symtom och egenskaper hos FHS innebär att noggrant övervaka patientens fysiska såväl som mentala hälsa. Detta skulle inkludera: [ citat behövs ]
- Sekvensering av SRCAP exon 31–34 i alla misstänkta fall
- Fullständiga bedömningar av auditiva och visuella system
- Ultraljud i njurar och urinvägar
- Ortopedisk bedömning av höftledsdysplasi och nyckelbensavvikelser
- Neurologisk bedömning om det finns misstanke om anfall
- Tandhygien för att förhindra hålrum och för att övervaka malocklusion
- Utvärdering av tillväxthormonbrist vid baslinjen, ska upprepas om tillväxthastigheten försämras
- Övervakning av benålder och pubertetstid vid tidig pubertet
- Psykoedukativa bedömningar korrigerade för brister i uttrycksfullt språk och sensoriska frågor
- Övervakning av beteendestörningar och tillhandahållande av tidiga insatser
- Rådgivning till familjer angående återfallsrisk och avkomma till individer med FHS
Särskilda utbildningsprogram och yrkesutbildning för att ta itu med utvecklingsstörningar rekommenderas starkt, liksom kommunikationsrehabilitering med teckenspråk eller alternativa kommunikationsmedel. Beteendehanteringsstrategier kan också innefatta remisser till beteendespecialister eller psykologer för hjälp. För berörda kan genetisk rådgivning sökas för frågor som rör testning av utsatta släktingar. [ citat behövs ]
Historia
De första identifierade fallen inträffade 1973 på Boston Floating Hospital och 1975 på Harbor General Hospital i Torrance , Kalifornien . Namnet Floating–Harbor syndrom myntades av Robinson et al. 1988. Sedan dess har ytterligare cirka 40 fall beskrivits. [ citat behövs ]
Det första fallet som registrerades var det av en 5-årig pojke. I en 32-årsuppföljning som gjordes 2006, var patienten vid god allmän hälsa, hade aldrig varit inlagd på sjukhus och hade varit anställd under de senaste 15 åren. Hans mamma sa att han hade ett mycket bra minne, var sällskaplig, hade ett humör och ibland var envis. Förändringar i patientens ansiktskonfiguration och kropp kan tillskrivas ålder och familjehistoria (dvs. patienten visar tecken på artrit och hypertoni). Fortfarande närvarande var det låga hårfästet, breda nässpetsen, korta blygdläpparna i näsan, nedtryckt columella , tunna läppar och bakåt placerade öron, såväl som kortväxthet och mild till måttlig retardation. [ citat behövs ]
Senare forskning
I en studie publicerad 2012 i Journal of Pediatric Endocrinology rapporterade en grupp forskare de långsiktiga effekterna av en patient som diagnostiserats med FHS som genomgår tillväxthormonbehandling från 3,5 års ålder till 9 år gammal. Medan GH verkade fungera initialt, avtog patientens tillväxt efter de första åren avsevärt och patienten nådde en stabil höjd långt under mål- eller standardhöjden. Resultaten av GH-terapi är fortfarande osäkra. [ citat behövs ]
Ny forskning handlar mest om sökning och bekräftelse av genen som är ansvarig för FHS. Som diskuterats i avsnittet om mekanismer, även om mutationen av SRCAP är en allmänt accepterad indikator på en patient med diagnosen FHS, är den inte orsaken i alla fall.