Fjärrstyrd ischemisk konditionering

Remote ischemic conditioning (RIC) är en experimentell medicinsk procedur som syftar till att minska svårighetsgraden av ischemisk skada på ett organ som hjärtat eller hjärnan, oftast i en situation med hjärtinfarkt eller stroke , eller under procedurer som hjärta operation då hjärtat tillfälligt kan drabbas av ischemi under operationen, genom att utlösa kroppens naturliga skydd mot vävnadsskador. Även om det noteras att det har vissa fördelar i experimentella modeller på djur, är detta fortfarande ett experimentellt förfarande på människor och initiala bevis från små studier har inte replikerats i större kliniska prövningar. Successiva kliniska prövningar har misslyckats med att identifiera bevis som stöder en skyddande roll hos människor.

Proceduren innebär upprepade, tillfälliga upphörande av blodflödet till en extremitet för att skapa ischemi (brist på syre och glukos ) i vävnaden. Denna "konditionering" aktiverar kroppens naturliga skyddsfysiologi mot reperfusionsskada och vävnadsskador orsakade av låga syrenivåer - ett skydd som finns hos många däggdjur. RIC efterliknar i huvudsak de hjärtskyddande effekterna av träning; i själva verket kan träning betraktas som en form av RIC där stimulansen är avlägsen från det organ som skyddas. RIC har kallats "träning i en enhet", speciellt lämpad för patienter som inte kan eller vill träna.

Historia

Fenomenet ischemisk prekonditionering (IPC) upptäcktes 1986 av CE Murry och kollegor, som observerade att upprepad, tillfällig korsklämning av den vänstra främre descendensartären (LAD) hos hundar skyddade hjärtats LAD-territorium mot en efterföljande långvarig ischemisk händelse, vilket minskar infarktstorleken med 75 %. Detta ansågs vara en lokal effekt och kallades lokal ischemisk förkonditionering. Fenomenet bekräftades av andra forskare på hundar, grisar , möss och råttor .

1993 började Karin Przyklenk och kollegor använda termen "fjärr" när de observerade att korsklämning på höger sida av hjärtat ( höger cirkumflexartär ) skyddade vänster sida av hjärtat (LAD-territoriet) från ischemi: det vill säga, den skyddande utlösaren var avlägsen från den observerade effekten. Andra forskare bekräftade denna fjärreffekt och fann att utförande av förkonditioneringsprotokollet på njure eller mag -tarmvävnad också gav skydd för hjärtat.

2002 visade Raj Kharbanda och Andrew Redington, som arbetade på sjukhuset för sjuka barn i Toronto , att icke-invasivt stoppa och starta blodflödet i armen gav samma skydd som invasiv förkonditionering av hjärtat. Denna anpassning av RIC-protokollet förbättrade avsevärt dess säkerhet och tillämpbarhet och resulterade i ett ökat kliniskt intresse för tekniken.

Kliniska tester

Mer än 10 000 patienter världen över har genomfört kliniska prövningar som involverar RIC, och ytterligare 20 000 är inskrivna i pågående prövningar. Den första mänskliga kliniska prövningen av RIC genomfördes av Dr. Redington i pediatriska patienter som genomgick sjukhuset för sjuka barn Patienterna som behandlades med RIC före operationen uppvisade mindre hjärtskador, mätt med biomarkören troponin , samt mindre behov av stödjande läkemedel. Denna studie följdes av andra som mätte effekterna av RIC på frekvenser och resultat av hjärtinfarkt , hjärtsvikt , stroke och kardiothorax intervention.

Hjärtattacker

I flera randomiserade kontrollerade studier , avlägsen ischemisk konditionering minskade infarktstorleken hos patienter med hjärtinfarkt med ST-förhöjning (STEMI) när de används på ambulans eller akutmottagning som tilläggsterapi till primär perkutan kranskärlsintervention (PCI), eller när den används tillsammans med trombolytiska läkemedel . I sju studier som omfattade 2 372 STEMI-patienter minskade infarktstorleken – ett mått på skada på hjärtat – med 17–30 % i genomsnitt, och minskningen var störst (~60 %) i de största infarkterna. Ytterligare analys av en dansk studie (CONDI-1), där patienter behandlades i ambulans, visade att de som fick RIC inte visade en minskning av myokardiellt räddningsindex (ett mått på ett friskt hjärta) när de upplevde en försening i behandling, medan kontrollgruppen upplevde en signifikant nedgång i bärgningsindex. RIC-behandlingen resulterade därför i praktiken i en förlängning av "den gyllene timmen ", den period då medicinsk behandling för hjärtinfarkt är mest effektiv.

Infarktstorlek är en prediktor för framtida kardiovaskulära händelser såväl som dödlighet, och forskare som gör långtidsuppföljning av STEMI-patienter som behandlats med RIC fann att minskningen av hjärtskador vid tidpunkten för hjärtinfarkten resulterade i klinisk förbättring fyra år senare : MACCE-frekvensen ( stora och negativa kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser ) minskade med 47 % ( 13,5 % vs. 25,6 %, p=0,018) . Denna förbättring resulterade i genomsnittliga kumulativa kardiovaskulära medicinska kostnader som var 2 763 € lägre i den RIC-behandlade gruppen än i kontrollgruppen (12 065 € mot 14 828 €) – besparingar på cirka 20 %.

Det pågår för närvarande två stora randomiserade kontrollerade studier av RIC-behandling på STEMI-patienter i Europa, som båda kommer att undersöka effekterna av RIC-behandling på kranskärlsdöd och sjukhusvistelse för hjärtsvikt efter ett år.

Perkutan kranskärlsintervention

Fjärrstyrd ischemisk konditionering minskade signifikant hjärtskador (mätt som troponinhöjningar) i fyra randomiserade kontrollerade studier som involverade 816 elektiva (icke-akut) PCI-patienter. Myokardskadan och troponinförhöjningarna som ses hos elektiva PCI-patienter är mindre än hos akuta STEMI-patienter, eftersom det finns mindre akut reperfusionsskada i elektiv PCI, och skadan i stället beror på distal embolisering och sidogrenocklusion. Ändå förblir myokardskada under elektiv PCI en signifikant prediktor för sjuklighet och mortalitet, eftersom patienter som uppvisar någon ökning av troponin löper en signifikant ökad risk för framtida kardiovaskulära händelser.

Forskare vid Papworth Hospital i Cambridge genomförde den första stora studien av RIC i elektiva PCI-patienter (CRISP-studien) och fann att patienter som behandlats med RIC före stentning visade en 62 % minskning av troponinnivåerna, mindre obehag i bröstet och minskade sex månader sjukhusvistelser. Långtidsuppföljning av CRISP-studien visade att denna enda RIC-behandling resulterade i en 35 % minskning av sexåriga MACCE-frekvenser.

Hjärt- och onkologisk avbildning

RIC har visat sig minska kontrastinducerad nefropati (CIN) och kontrastinducerad akut njurskada (CI-AKI), två allvarliga komplikationer som kan uppstå när patienter ges kontrastmedel under bildbehandling eller invasiva procedurer som angioplastik eller perkutan aortaklaff ersättning . Incidensen av CIN är 13 % i en oselekterad population och kan vara så mycket som 57 % hos patienter med dålig njurfunktion och kronisk hjärtsvikt. Utvecklingen av CIN efter perkutan kranskärlsintervention är oberoende associerad med en ökad risk för kort- och långvariga ischemiska och blödningar.

RIC gav en statistiskt signifikant fördel i fem randomiserade kliniska prövningar omfattande 480 patienter. Den första rapporten var i en observationsstudie av patienter i USA, och den första randomiserade kliniska studien som visade en fördel hos patienter med extremt hög risk för skador (de med steg 3 eller 4 njursjukdom, diabetes eller hjärtsvikt ) var gjort i Tyskland. Den tyska studien visade en minskad förekomst av CIN (en 70 % minskning, från 40 % till 12 %, p=0,002), utan patienter i den behandlade armen som behöver dialys på sjukhus (jämfört med 14 % i kontrollgruppen ) , och minskade sex veckors återinläggningsfrekvenser (en 60 % minskning, från 36 % till 14 %). Liknande skydd sågs hos cancerpatienter som genomgick kontrastförstärkt datortomografi (CECT): Forskare fann en 35% minskning av CIN över hela befolkningen, och patienterna med högst risk gynnades mest, med en 60% minskning.

Dessa resultat, bekräftade i efterföljande kliniska prövningar med hjärtpatienter, visar att RIC kan skydda såväl njurarna som hjärtat.

Kranskärlskirurgi

Yetgin och kollegor genomförde en systematisk genomgång och analys av RIC vid hjärtkirurgi, undersökte tretton studier som involverade 891 patienter, och fann att RIC-behandling minskade troponinnivåerna med 21 % till 49 %. Dessutom drog de slutsatsen att prövningar där det primära måttet var en validerad biomarkör (t.ex. 72-timmars AUC för troponin för hjärtat ) visade fördelar med RIC-behandling, medan prövningar där en icke validerad biomarkör (t.ex. 24-timmars AUC för troponin) ) var det primära måttet inte visade någon fördel.

I den första prospektivt utformade studien för att undersöka effekten av RIC på kliniska resultat vid kranskärlsbypasstransplantation (CABG), visade Thielmann och kollegor att RIC-behandling minskade troponinnivåerna och förbättrade långtidssjuklighet och mortalitet. Men medan patienter som fick bedövningsmedlet isofluran gynnades av behandlingen, blockerade bedövningsmedlet propofol effekterna av RIC. Undersökningar i Dr. Gerd Heuschs labb visade att propofol avskaffar fosforyleringen av STAT5 , en viktig överlevnadsmolekyl som aktiveras av RIC. Två andra prövningar inom CABG-kirurgi (ERICCA och RIP-HEART) rapporterade neutrala resultat för den kliniska nyttan av RIC, men båda dessa prövningar använde propofol som initierande anestetikum. I ett synpunktsbrev som följde efter publiceringen av ERICCA- och RIP-HEART-studierna skrev Heusch och Dr. Bernard Gersh att användningen av propofol snarare än flyktig anestesi verkade vara en gemensam nämnare i alla studier som inte lyckades hitta skydd med RIC.

En studie från 2015 med högrisk-CABG-patienter visade en minskad förekomst av kirurgisk akut njurskada hos RIC-behandlade patienter (37,5 % vs. 52,5 %, p=0,02), ett minskat behov av dialys och kortare vistelser på intensivvårdsavdelningen . Denna studie använde inte propofol, och en tre månader lång uppföljning fann att RIC-behandling förbättrade kliniska resultat.

Nya applikationer

Forskare arbetar för att utöka de kliniska tillämpningarna av RIC bortom kardiovaskulära indikationer. Eftersom RIC modifierar uttrycket av gener som är involverade i inflammations- , koagulations- och komplementvägar , tror forskare att upprepade behandlingar (kronisk konditionering) kan hjälpa till att återhämta sig eller förhindra sjukdomsprogression i en mängd olika kroniska tillstånd. De forskningsområden som är mest avancerade är hjärtsvikt och återhämtning av stroke.

Hjärtsvikt

Trots framsteg i behandlingen av hjärtinfarkt löper överlevande en betydande risk för hjärtsvikt och död inom fem år på grund av ogynnsamma ombyggnadsprocesser i hjärtat. Den akuta inflammatoriska processen som inträffar strax efter en hjärtinfarkt är nödvändig för läkning och ärrbildning, men kan vara skadlig om den fortsätter under en längre tid. Fortsatt oxidativ stress resulterar i inflammation, hjärtcellsdöd, fibros i ventriklarna och hypertrofi (förstoring) av hjärtat, vilket leder till hjärtsvikt. Studier visar att upprepade dagliga RIC-behandlingar leder till betydande nedreglering av neutrofilaktivering och proinflammatoriska svar hos människor, och kan minska inflammation efter hjärtinfarkt.

I gnagarmodeller av hjärtsvikt efter hjärtinfarkt resulterade daglig RIC-behandling under 28 dagar i minskade markörer för inflammation (inklusive TGF-b ), förbättrad kammarfunktion och förbättrad överlevnad under 100 dagar, på ett dosberoende sätt. Denna studie gav den vetenskapliga grunden för den kliniska prövningen CRIC-RCT ( NCT01817114 ). Det finns två andra pågående randomiserade kontrollerade studier av kronisk konditionering hos patienter med hjärtsvikt: NCT01664611 och NCT02248441 .

Neurologiska indikationer

Förutom dess effektivitet i kardiologiska miljöer, tros RIC fjärrrekrytera neuroprotektiva vägar, och dess säkerhet, genomförbarhet och låga kostnad ger den hög potential i en mängd olika neurologiska tillstånd. Liksom hjärtat har hjärnan självskyddande förmågor och kan anpassa sig till stress och skador (t.ex. hypoxi eller ischemi) genom att aktivera cellulära skyddsvägar. RIC ger inte bara skydd mot ischemi-reperfusionsskada, utan ökar också cerebralt blodflöde, vilket kan bidra till den neuroprotektiva effekten.

Stroke

Den första randomiserade studien av RIC på patienter med akut stroke gjordes av Hougaard och kollegor i Danmark. Jämfört med standardbehandling ökade RIC vävnadsöverlevnaden efter en månad och minskade risken för infarkt i högriskvävnad.

Två randomiserade studier av RIC har också utförts på patienter med intrakraniell aterosklerotisk stenos (ICAS), en signifikant riskfaktor för stroke med hög risk för återfall. Den första – som inkluderade 68 kinesiska patienter under 80 år som hade intrakraniell arteriell stenos på 50–99 % och som hade upplevt en stroke eller övergående ischemisk attack (TIA) under de senaste 30 dagarna – utvärderade effekterna av 300 dagars kortvarig, repetitiv, bilateral arm ischemisk konditionering vid återfall av stroke. Den fann att konditioneringen minskade förekomsten av återkommande stroke från 23,3 % till 5 % efter 90 dagar och från 26,7 % till 7,9 % efter 300 dagar; det förbättrade också återhämtningshastigheten (mätt med den modifierade Rankinskalan ) och cerebral perfusion . Den andra studien undersökte effekten av 180 dagars RIC på symtomatisk ICAS hos kineser i åldern 80–95 år, eftersom invasiv stentning inte alltid är lämplig för äldre patienter och mindre invasiva metoder behövs. RIC förhindrade säkert stroke och återfall av TIA och minskade inflammation hos dessa patienter.

Cerebral infarkt

Fördröjd hjärninfarkt efter subaraknoidal blödning är en viktig orsak till sjuklighet. Två kliniska fas I-studier har visat att RIC efter subaraknoidal blödning är genomförbart, säkert och väl tolererat och kan förhindra fördröjda neurologiska underskott.

Traumatisk hjärnskada

Traumatisk hjärnskada (TBI) delar många patofysiologiska vägar med akut stroke, och ischemisk förkonditionering ökar hjärnans motståndskraft mot skador. Djurmodeller av stroke (både modeller med öppen skalle och sluten skalle) visar att RIC förbättrar cerebralt blodflöde; minskar ischemisk skada, ödem och celldöd; och förbättrar funktionella resultat. En liten randomiserad klinisk prövning vid svår TBI visade också att patienter som fick RIC hade lägre nivåer av biomarkörer för hjärnskador.

Vaskulär kognitiv funktionsnedsättning

Minskat cerebralt blodflöde är ett tidigt fynd vid vaskulär kognitiv funktionsnedsättning ( VCI). Kardiovaskulär riskfaktorkontroll är för närvarande det enda hanteringsalternativet för VCI, men observationsstudier tyder på att träning bromsar kognitiv nedgång. I en musmodell som återskapade skadorna som sågs hos patienter med VCI ( på vita substanser , cerebral hypoperfusion, inflammation, skador på blod-hjärnbarriären och kognitiva underskott), ökade daglig RIC i två veckor cerebralt blodflöde, och denna ökning kvarstod i en vecka efter avslutad konditionering. Dessutom hade möss som genomgick RIC mindre inflammation, mindre skador på vita och grå substanser , mindre β‑amyloidavlagring och förbättrad kognition.

Timing och protokoll

RIC-stimulansen kan appliceras på olika vävnader i kroppen. Antingen den övre delen (armen) eller den nedre delen (benet) kan användas; Men eftersom det är lättare och bekvämare använder de flesta kliniska prövningar den övre extremiteten. Forskare som undersöker den optimala doseringen för RIC-stimulans har kommit fram till att den övre extremiteten är överlägsen den nedre extremiteten, att RIC på en extremitet genererar ett ekvivalent svar på RIC på två extremiteter och att maximal nytta uppstår vid 4–6 cykler.

Timing

Icke-invasiviteten och lättheten att applicera av RIC har gjort det möjligt att studera den i fler situationer än den ursprungliga, invasiva ischemiska prekonditioneringen, som endast var realistiskt tillämplig vid elektiv kirurgi. Studier har undersökt effekterna av RIC som tillämpas vid olika tidpunkter:

• Förkonditionering : RIC appliceras inom timmen före en intervention (t.ex. elektiva kardiotorakala och kirurgiska ingrepp)
• Per-konditionering : RIC tillämpas vid tidpunkten för den ischemiska händelsen (t.ex. utvecklande hjärtinfarkt, akut stroke eller trauma)
• Kronisk konditionering : RIC appliceras dagligen under en period efter en ischemisk händelse (t.ex. efter en hjärtinfarkt eller stroke, eller vid kroniska tillstånd som perifer vaskulär sjukdom eller ulcerös kolit )

Termen "postkonditionering" används för att beskriva korta, intermittenta uppblåsningar av en intra-koronar ballong vid tidpunkten för reperfusion, och hänvisar inte till RIC på en lem. Fördröjd efterkonditionering är synonymt med kronisk konditionering.

Manuell kontra automatiserad konditionering

Fjärrstyrd ischemisk konditionering på extremiteten görs mestadels av sjukvårdspersonal med hjälp av en manuell blodtrycksmanschett och ett stoppur. Standard RIC-protokollet, som används i de flesta kliniska prövningar, består av fyra cykler med fem minuters uppblåsning vid 200 mmHg, följt av fem minuters tömning. Detta är det ursprungliga konditioneringsprotokollet som beskrivs av Murry et al. baserat på undersökningar av energetisk utarmning av cellen.

Automatiserad konditionering

En automatiserad enhet är godkänd i Europa och Kanada för leverans av ischemisk konditionering på avstånd: autoRIC-enheten, som levererar fyra cykler med fem minuters uppblåsning vid 200 mm Hg följt av fem minuters tömning till den övre extremiteten. I en jämförande studie av denna enhet och manuell konditionering visade sig autoRIC-enheten vara mycket lättare att använda.