Fettvävnadsmakrofager

Fettvävnadsmakrofager (förkortat ATM) omfattar vävnadsresidenta makrofager som finns i fettvävnad . Fettvävnad förutom adipocyter består av den stromala vaskulära fraktionen (SVF) av celler inklusive preadipocyter, fibroblaster, vaskulära endotelceller och olika immunceller. De senare består av mastceller , eosinofiler , B-celler , T-celler och makrofager. Antalet makrofager i fettvävnaden varierar beroende på metabolisk status. Såsom upptäcktes av Rudolph Leibel och Anthony Ferrante et al. 2003 vid Columbia University varierar andelen makrofager i fettvävnad från 10 % hos magra möss och människor upp till 50 % hos extremt överviktiga möss med leptinbrist och nästan 40 % hos överviktiga människor. Ökat antal fettvävnadsmakrofager korrelerar med ökad fettvävnadsproduktion av proinflammatoriska molekyler och kan därför bidra till de patofysiologiska konsekvenserna av fetma (t.ex. insulinresistens , typ 2-diabetes ).

M1/M2 makrofagpolarisation

Makrofager är anmärkningsvärt plastceller som för att anpassa sig till olika vävnadsmikromiljöer kan anta en rad olika fenotyper. Följaktligen kan makrofager uppvisa antingen pro- eller antiinflammatoriska fenotyper och klassificeras rutinmässigt i M1 ( klassiskt aktiverad ) fenotyp och M2 ( alternativt aktiverad ) fenotyp. Enligt denna klassificering förvärvar makrofager M1-fenotyp efter in vitro-stimulering med interferon gamma (IFN-y) enbart eller i kombination med TLR- ligander (t.ex. lipopolysackarid (LPS)) medan makrofager förvärvar M2-fenotyp efter exponering in vitro för IL-4 och IL -13 . M1-makrofager utsöndrar höga nivåer av proinflammatoriska cytokiner (t.ex. tumörnekrosfaktor (TNF-α), IL-6 , IL-1β ) och genererar reaktiva syre- och kvävearter såsom kväveoxid via aktivering av inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS). Omvänt aktiverar M2-makrofager arginas 1 (Arg1) som blockerar iNOS-aktivitet och därför hämmar kväveoxidproduktion. De utsöndrar också antiinflammatoriska cytokiner (t.ex. IL-10 , TGF-p , IL-4) som är väsentliga för upplösning av inflammatoriskt svar. M1-makrofager är mikrobicida och tumördödande och stimulerar adaptivt immunsvar. M2-makrofager är associerade med antiinflammatoriska och homeostatiska funktioner kopplade till sårläkning. I detta klassificeringssystem betraktas emellertid M1- och M2-makrofager som två extrema fenotyper. Till exempel definieras makrofager stimulerade med IL-4 och IL-13 som M2a, medan makrofager stimulerade med LPS och apoptotiska celler som M2b och makrofager stimulerade med IL-10, transformerande tillväxtfaktor-β (TGF-β) eller glukokortikoider som M2c . I fettvävnad kan skillnaden mellan M1 och M2 makrofagpolarisering övervakas genom att bedöma uttrycket av utvalda markörer. Makrofager som uppvisar M1-fenotyp har karakteriserats av uttryck av F4/80 , CD11c och iNOS medan makrofager som uppvisar M2-fenotyp har karaktäriserats av uttryck av F4/80, CD301 och Argl. Adioposvävnadsmakrofagpolarisering sammanfattades i en nyligen publicerad översiktsartikel Appari M et al., et al.

Fettvävnadsmakrofager och fetma

Leptinbrist (ob/ob), kraftigt fet mus (till vänster) jämfört med mager mus (till höger) och kännetecknas av ett ökat antal fettvävnadsmakrofager associerade med fetmarelaterade tillstånd som insulinresistens.

Ökad rekrytering av makrofager till fettvävnad är multifaktoriell. Adipocytcelldöd som observeras i patologiskt expanderande fettvävnad är en av faktorerna. Makrofager är specialiserade fagocyter som tar bort döende eller döda celler eller cellrester. Inom fettvävnad är närvaron av döda fettceller ett kännetecken för fetma. Makrofager som omger döende eller döda adipocyter bildar kronliknande strukturer (CLS), identifierade genom frånvaron av perilipinfärgning.

Förutom ökat antal makrofager i fettvävnad, inducerar fetma också en fenotypisk växling i dessa celler mot den klassiskt aktiverade (M1) fenotypen. Dessutom är uttryck av inflammatoriska cytokiner såsom TNF-a mestadels härlett från makrofager snarare än adipocyter. Det har föreslagits att deras närvaro bidrar till utvecklingen av insulinresistens (IR) och diabetes typ 2. Tidiga och sena stadier av dietinducerad fetma kan också inducera makrofagpopulationer som inte är representativa för M1- eller M2-fenotyper, inklusive metaboliskt aktiverade makrofager (MMe) och oxiderade makrofager (Mox), båda associerade med IR.

Fettvävnadsmakrofager isolerade från överviktiga patienter uttrycker tillväxtfaktorer , cytokiner, kemokiner och proteolytiska enzymer involverade i regleringen av tumörtillväxt, angiogenes , invasion och metastatisk spridning, och liknar makrofager som finns i tumörstroma .

Fettvävnadsmakrofager och viktminskning

Akut viktminskning är också associerad med ökad men övergående rekrytering av makrofager till fettvävnad. Men de rekryterade makrofagerna främjar inte inflammatorisk respons utan reglerar snarare lipolys . Rekryterade makrofager kännetecknas av högre uttryck av scavenger-receptorer (dvs. CD36 och macrophage scavenger receptor 1 ( MSR1 )) och lipidhanterande gener (dvs. fettdifferentieringsrelaterat protein (Adfp), fettsyrabindande protein 4 (Fabp4), ApoE och ABCA1 ), och ökad ackumulering av Oil Red O -positiva lipider. I detta fall fungerar frisättning av fria fettsyror (FFA) som en signal för makrofagrekrytering.

Det har visats på möss att fettvävnadsmakrofager reglerar den åldersrelaterade minskningen av adipocytlipolys under åldrande genom att sänka biotillgängligheten av noradrenalin. Hämning av MAOA , ett enzym känt för att bryta ner noradrenalin, vände minskningen av noradrenalinkoncentrationen och återställde lipolysen hos möss.

Fettvävnadsmakrofager och tumörtillväxt

Makrofager inom tumörstroma , så kallade tumörassocierade makrofager (TAM) främjar tumörtillväxt och metastasering. Tumörassocierad makrofaginfiltration korrelerar med dålig prognos hos patienter med cancer i bröst, livmoderhals, urinblåsa och hjärna. Patofysiologisk interaktion mellan tumörassocierade makrofager och omgivande celler, såsom endotelceller, främjar tumörprogression. År 1971 föreslog Judah Folkman att angiogenes spelar en väsentlig roll i tumörtillväxt. Makrofager utsöndrar många pro-angiogena faktorer inklusive vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), TNF-a, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) och IL-1 och IL-6. Dessutom har det visat sig att fettvävnad som omger vissa tumörer eller metastaser till lymfkörtlarna, som är inbäddade i fettvävnad, driver tumörtillväxt genom att fungera som en depå för fettvävnadsmakrofager som stimulerar angiogenes och liknar TAM.

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Adipose_tissue_macrophages&oldid=1068819914 "