F15845
 | |
| Rättslig status | |
|---|---|
| Rättslig status |
|
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| UNII | |
| ChEMBL | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C20H25NO2S2 _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 375,55 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
F15845 är ett hjärtläkemedel som föreslås ha gynnsamma effekter för behandling av angina pectoris , arytmier och ischemi genom att hämma den ihållande natriumströmmen. Läkemedlet, som för närvarande befinner sig i fas II av kliniska prövningar, riktar sig mot den ihållande natriumströmmen med selektivitet och ger minimala negativa effekter i aktuella experimentella studier.
Ihållande natriumström
I hjärtmyocyten motsvarar den ihållande natriumströmmen den fördröjda inaktiveringen av huvudnatriumkanalen Nav1.5. I en funktionell muskelcell spelar denna natriumkanal en viktig roll i utbredningen av en aktionspotential genom hjärtat. Natriuminflöde är en nyckelkomponent i den initiala depolariseringen av cellen, följt av snabb inaktivering för att möjliggöra en platåfas och kalciuminflöde. Ihållande natriumström förhindrar detta normala aktionspotentialmönster, vilket resulterar i en förlängd aktionspotential och ökade natriumnivåer i hjärtmyocyten. Under dessa förhållanden är hjärtat mer mottagligt för skador och funktionsfel. Hämning av den ihållande natriumströmmen är ett nytt terapeutiskt mål för att förhindra långvariga förändringar i hjärtat till följd av ischemi. Hypoxi , hjärtsvikt och syrehärledda fria radikaler är alla faktorer som tros aktivera den ihållande natriumströmmen. Vid ischemi ses den största skadan på hjärtmyocyten, på grund av hypoxi, efter reperfusion av blod. Höga intracellulära natriumnivåer från den ihållande strömmen resulterar i högt inflöde av kalcium under reperfusion; leder till kalciumöverbelastning, hyperkontraktion och hjärtmyocytdöd. Den främsta bidragsgivaren till denna kalciumöverbelastning är natrium/kalcium-bytaren som arbetar omvänt, driven av den höga intracellulära koncentrationen av natrium som byter ut ur cellen med det extracellulära kalciumet som rör sig in.
Farmakologi
F15845 har visat sig selektivt hämma den ihållande natriumströmmen av Nav1.5 som utövar kardioskyddande effekter efter ischemi. In vitro-testning visade minimala effekter av F15845 på andra viktiga jonkanaler i hjärtat, inklusive stora Ca2+- och K+-kanaler. Denna egenskap tros förklara den begränsade effekten av F15845 för att ändra andra hjärtparametrar såsom basal hjärtfunktion, hemodynamiska funktioner och ventrikelflimmer. F15845 visades också utöva förbättrade effekter när membranpotentialen depolariserades, genom att verka på den extracellulära sidan av kanalen. Denna effekt av F15845 på det depolariserade tillståndet av den ihållande natriumströmmen gör läkemedlet särskilt användbart vid ischemiska tillstånd när hjärtcellen är depolariserad.
F15845 och angina
Läkemedlet F15845 har utvecklats som ett potentiellt läkemedel för behandling av angina pectoris . Aktuella anti-anginaläkemedel, som syftar till att förhindra ischemiska händelser till följd av angina, lyckas inte helt lindra symtomen utan ytterligare kardiovaskulära effekter (Vacher et al., 2009). Förutom att F15845 är mer selektiv för den ihållande natriumströmmen jämfört med dess motsvarigheter, har den också visat sig hämma ST-segmentförändringar i hundmodellen av angina.