Drogbarhet

Druggbarhet är en term som används i läkemedelsupptäckten för att beskriva ett biologiskt mål (som ett protein ) som är känt för eller förutspås binda med hög affinitet till ett läkemedel . Dessutom måste, per definition, bindningen av läkemedlet till ett läkemedelsbart mål förändra funktionen hos målet med en terapeutisk fördel för patienten. Begreppet drogbarhet är oftast begränsat till små molekyler (organiska ämnen med låg molekylvikt) men har också utvidgats till att omfatta biologiska medicinska produkter såsom terapeutiska monoklonala antikroppar .

Läkemedelsupptäckten omfattar ett antal stadier som leder från en biologisk hypotes till ett godkänt läkemedel. Målidentifiering är vanligtvis utgångspunkten för den moderna läkemedelsupptäcktsprocessen . Kandidatmål kan väljas baserat på en mängd olika experimentella kriterier. Dessa kriterier kan inkludera sjukdomskoppling (mutationer i proteinet är kända för att orsaka en sjukdom), mekanistisk logik (till exempel är proteinet en del av en regulatorisk väg som är involverad i sjukdomsprocessen) eller genetiska screeningar i modellorganismer . Enbart sjukdomsrelevans är dock otillräcklig för att ett protein ska bli ett läkemedelsmål. Dessutom måste målet vara drogerbart.

Förutsägelse av drogbarhet

Om ett läkemedel redan har identifierats för ett mål, är det målet per definition läkemedelsbart. Om inga kända droger binder till ett mål, så antyds eller förutsägs drogbarheten med hjälp av olika metoder som förlitar sig på evolutionära samband, 3D-strukturella egenskaper eller andra deskriptorer.

Preferensbaserad

Ett protein förutsägs vara "drogbart" om det är en medlem av en proteinfamilj för vilken andra familjemedlemmar är kända för att vara måltavla av droger (dvs. "skuld" genom association). Även om detta är en användbar approximation av drogerbarhet, har denna definition begränsningar av två huvudskäl: (1) den belyser endast historiskt framgångsrika proteiner, och ignorerar möjligheten av en perfekt drogerbar, men ändå odrogerad proteinfamilj; och (2) antar att alla proteinfamiljemedlemmar är lika drogbara. [ citat behövs ]

Strukturbaserad

Detta är beroende av tillgängligheten av experimentellt bestämda 3D-strukturer eller högkvalitativa homologimodeller. Det finns ett antal metoder för denna bedömning av drogbarhet men alla består av tre huvudkomponenter:

  1. Identifiera håligheter eller fickor på strukturen
  2. Beräkning av fysikalisk-kemiska och geometriska egenskaper hos fickan
  3. Att bedöma hur dessa egenskaper passar en träningsuppsättning av kända drogbara mål, vanligtvis med hjälp av maskininlärningsalgoritmer

Det tidiga arbetet med att introducera några av parametrarna för strukturbaserad drogbarhet kom från Abagyan och kollegor och sedan Fesik och kollegor, det senare genom att bedöma korrelationen mellan vissa fysikalisk-kemiska parametrar med träffar från en NMR-baserad fragmentscreening. Sedan dess har ett antal publikationer rapporterat om relaterade metoder.

Det finns flera kommersiella verktyg och databaser för strukturbaserad droggabilitetsbedömning. En allmänt tillgänglig databas med förberäknade droggabilitetsbedömningar för alla strukturella domäner inom Protein Data Bank (PDB) tillhandahålls via ChEMBL :s DrugEBILity-portal.

Strukturbaserad drogbarhet används vanligtvis för att identifiera lämplig bindningsficka för en liten molekyl; dock har vissa studier bedömt 3D-strukturer för tillgängligheten av spår som är lämpliga för att binda spiralformiga mimetika. Detta är ett alltmer populärt tillvägagångssätt för att ta itu med drogbarheten av protein-proteininteraktioner .

Förutsägelser baserade på andra egenskaper

Förutom att använda 3D-struktur och familjeföreträde, är det möjligt att uppskatta drogerbarhet med hjälp av andra egenskaper hos ett protein, såsom egenskaper som härrör från aminosyrasekvensen (funktionsbaserad drogbarhet) som är tillämplig för att bedöma småmolekylerbaserad drogbarhet eller bioterapeutisk -baserad drogbarhet eller egenskaperna hos ligander eller föreningar som är kända för att binda proteinet (ligandbaserad drogbarhet).

Vikten av träningsset

Alla metoder för att bedöma drogbarhet är starkt beroende av de träningsuppsättningar som används för att utveckla dem. Detta belyser en viktig varning i alla metoder som diskuterats ovan: det är att de har lärt sig av framgångarna hittills. Utbildningsuppsättningarna är vanligtvis antingen databaser med kurerade läkemedelsmål; screenade måldatabaser ( ChEMBL , BindingDB , PubChem etc.); eller på manuellt kompilerade uppsättningar av 3D-strukturer som utvecklarna känner till att vara drogbara. I takt med att träningsuppsättningarna förbättras och utvidgas, kan gränserna för drogerbarhet också vidgas.

Odåliga mål

Endast 2% av mänskliga proteiner interagerar med för närvarande godkända läkemedel. Dessutom uppskattas det att endast 10-15% av mänskliga proteiner är sjukdomsmodifierande medan endast 10-15% är drogerbara (det finns ingen korrelation mellan de två), vilket innebär att endast mellan 1-2,25% av sjukdomsmodifierande proteiner sannolikt kommer att vara drogbar. Därför verkar det som om antalet nya oupptäckta läkemedelsmål är mycket begränsat.

En potentiellt mycket större andel proteiner skulle kunna göras drogerbara om interaktioner mellan protein och protein skulle kunna störas av små molekyler. Men majoriteten av dessa interaktioner sker mellan relativt plana ytor av de interagerande proteinpartnerna och det är mycket svårt för små molekyler att binda med hög affinitet till dessa ytor. Därför anses dessa typer av bindningsställen på proteiner i allmänhet vara ohärdiga, men det har gjorts vissa framsteg (senast 2009) med inriktning på dessa platser.

Kemoproteomiktekniker har nyligen utökat omfattningen av vad som anses vara ett läkemedelsbart mål genom identifiering av kovalent modifierbara ställen över proteomet.

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Druggability&oldid=1132898080 "