EMA401
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
Administreringsvägar _ |
Oral |
| Rättslig status | |
| Rättslig status |
|
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | 33 % |
| Proteinbindning | Angiotensin II subtyp 2-receptor |
| Eliminationshalveringstid _ | 6-12 timmar |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C32H29N05 _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 507,586 g-mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| Specifik rotation | + |
| Densitet | 1,256±0,06 g/cm 3 |
| Kokpunkt | 745,3 ± 60,0 °C (1 373,5 ± 108,0 °F) |
| Vattenlöslighet | 14 mg/ml (20 °C) |
| |
| |
EMA401 är ett läkemedel under utveckling för behandling av perifer neuropatisk smärta . Studier avbröts 2015, med nya prövningar planerade att påbörjas i mars 2018. Det etablerades ursprungligen som ett potentiellt läkemedelsalternativ för patienter som lider av smärta orsakad av postherpetisk neuralgi . Det kan också vara användbart för behandling av olika typer av kronisk neuropatisk smärta EMA401 har visat effekt i prekliniska modeller av bältros, diabetes, artros, HIV och kemoterapi. EMA401 är en kompetitiv antagonist av angiotensin II typ 2-receptor (AT 2 R) som utvecklas av det australiensiska bioteknikföretaget Spinifex Pharmaceuticals. EMA401 riktar sig mot angiotensin II typ 2-receptorer, vilket kan ha betydelse för smärtsam sensibilisering.
Historien om läkemedelsutveckling
Angiotensin II är ett oktapeptidhormon som är centralt i renin-angiotensinsystemet. Det reglerar blodtryckskontroll, vattenvätskehomeostas och neuronal excitabilitet. Receptoragonister och antagonister av angiotensin II-receptorer som riktar sig mot olika delar av det komplicerade renin-angiotensin-systemet utvecklades för att öka kunskapen om renin-angiotensin-systemet och hjälpa utvecklingen av antihypertensiva läkemedelskandidater. Dessa undersökningar ledde till upptäckten av två undertyper av membranbundna G-proteinkopplade angiotensinreceptorer inom renin-angiotensinsystemet med mycket olika funktioner: angiotensin II typ 1-receptorer (AT 1 R) och angiotensin II typ 2-receptorer ( AT 2 R ) . AT 1 R är receptorsubtypen som visade sig vara huvudsakligen ansvarig för blodtryck, vattenvätskereglering och andra klassiska kända fysiologiska effekter av angiotensin II på renin-angiotensinsystemet.
Fas I klinisk prövning har visat att doser av EMA401 upp till 400 mg är säkra för människor. Spinifex Pharmaceuticals rapporterade resultaten från en fas 2 randomiserad placebokontrollerad klinisk prövningsresultat där 183 patienter med postherpetisk neuralgi fick antingen oralt EMA401 eller placebo under 28 dagar. De som tilldelats EMA401 rapporterade signifikant mindre smärta i samband med postherpetisk neuralgi även om förbättringen var blygsam (6,9 % bättre än placebo på en tiogradig smärtskala). Det fanns inga bevis för några allvarliga biverkningar orsakade av EMA401. Spinifex Pharmaceuticals planerar att fortsätta med en större klinisk fas II-prövning för att testa högre doser under längre tidsperioder. En icke-randomiserad fas 2-studie av EMA401 för behandling av smärta hos patienter med kemoterapi-inducerad perifer neuropati godkändes och pågår för närvarande.
Handlingsmekanism
Angiotensin II (AngII) är en oktapeptid som reglerar blodtrycket, kontrollerar vattenvätskebalansen och smärtuppfattning. Det aktiverar två G-proteinkopplade receptorer: angiotensin II typ 1-receptorer (AT 1 R) och angiotensin II typ 2-receptorer (AT 2 R). AngII samlokaliserad i neuroner som uttrycker substans P och kalcitoningenrelaterad peptid, vilket tyder på dess närvaro i nociceptorer (neuroner som känner av skadliga stimuli). EMA401 kan lindra smärta och ger lindring genom att blockera den AngII-inducerade potentieringen som tros vara kopplad till proteinkinas A.
Farmakokinetik
EMA401 är natriumsaltformen av (S)-2-(difenylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoxi-5-(fenylmetoxi)-3-isokinolinkarboxylsyra. EMA401-dos på upp till 400 mg testades på friska manliga vuxna utan några större negativa effekter. EMA401 har administrerats oralt i en standardiserad dos på 100 mg två gånger dagligen. EMA401 når en maximal plasmakoncentration på 1000 ug/L en timme efter administrering av 100 mg EMA401 hos både män och kvinnor, som observerats i en fas II-studie. EMA401 har en eliminationshalveringstid på 6 timmar på dag 1 av läkemedelsintag som ökar till 12 timmar på dag sju av läkemedelsintaget. Total plasmakoncentration av EMA401 är konsekvent under 28 dagar. Ett stabilt tillstånd av minsta läkemedelsplasmakoncentration uppnås den 8:e dagen efter att ha tagit läkemedlet. EMA401 ackumuleras inte i blodet vid för närvarande administrerade doser. EMA401 passerar inte blod-hjärnbarriären, har därför liten effekt på det centrala nervsystemet .
Skadliga effekter
Inga allvarliga biverkningar har observerats med EMA401 i tidiga kliniska prövningar men det finns begränsad evidens. Något högre frekvens av besvär som faryngit, huvudvärk och allergisk dermatit rapporteras av individer som tar EMA401. Huvudvärkfrekvensen var högre hos patienter som fick EMA401 jämfört med placebo i både fas 1 och fas 2 kliniska prövningar för EMA401.