Cellulär adoptiv immunterapi

Immuncellshärstamning

Cellulär adoptiv immunterapi är en typ av immunterapi . Immunceller som T-celler isoleras vanligtvis från patienter i expansions- eller tekniska syften och återinfunderas tillbaka till patienter för att bekämpa sjukdomar med hjälp av sitt eget immunsystem . En viktig tillämpning av cellulär adoptivterapi är cancerbehandling , eftersom immunsystemet spelar en viktig roll i utvecklingen och tillväxten av cancer. De primära typerna av cellulära adoptiva immunterapier är T-cellsterapier. Andra terapier inkluderar CAR-T-terapi, CAR-NK-terapi, makrofagbaserad immunterapi och dendritiska cellterapi.

Historia

Även om immunterapi med blockad av immunkontrollpunkter och målinriktad terapi användes för att behandla och förbättra överlevnaden för patienter med flera typer av cancer, såsom icke-småcellig lungcancer, utvecklar många patienter fortfarande sjukdomsprogression även efter att de fått dessa terapier. Cellulär adoptivterapi är ett annat alternativ för dessa patienter. De första studierna med tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) utfördes vid Surgery Branch i National Institutes of Health. Dessa studier använde TILs odlade från olika murina tumörer och visade in vivo antitumöraktivitet hos dessa celler. Nuvarande cellulära adoptiva terapier består av ex-vivo -expansion av TILs från resekerade tumörer och överförs tillbaka till patienternas kroppar med stöd av interleukin -2 (IL-2). Denna behandling har visat sig vara effektiv vid tumörer såsom metastaserande melanom .

T-cellsterapier

Tumörinfiltrerande lymfocytterapi (TIL).

Även om T-celler är kraftfulla verktyg som hjälper oss att försvara oss mot cancer genom immunsvar, kan fel fortfarande uppstå under processen, och cancerns antitumöreffekt kan variera. Till exempel kan det hända att T-cellerna inte aktiveras och upprätthåller antitumöreffekten tillräckligt länge, eller så är antalet presenterade T-celler otillräckligt. TIL-terapi isolerar tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL), som är naturligt förekommande T-celler hos cancerpatienter som redan har känt igen cancerceller och infiltrerat i tumören som ett antitumörsvar från det egna immunsystemet efter tumörresektion. Dessa isolerade celler kommer sedan att odlas med interleukin-2 och testas för att välja celler med hög tumörigenkänning eller selekteras genom tillvägagångssättet "ung TIL". Utvalda celler aktiveras och expanderas snabbt och återinfunderas sedan tillbaka till patienten.

Melanom

Melanom var den första typen av tumör som gav insikt i cancerimmunterapi på grund av dess höga immunogenicitet . TIL-terapi har visat sig vara en av de mest effektiva metoderna mot metastaserande melanom.

Andra solida tumörer

Förutom melanom kan TIL-terapi även tillämpas på andra solida tumörer. Förekomsten av TIL har ansetts vara en viktig faktor för att förutsäga kliniskt utfall och prognos för cancerpatienter med olika typer av tumörer såsom skivepitelcancer i huvud och hals (en typ av huvud- och halscancer) , äggstockscancer och njurcellscancer ( RCC) . Tidigare kliniska prövningar av TIL-terapi på patienter med äggstockscancer och njurcellscancer har dock endast visat blandade resultat respektive blygsam framgång.

Fördelar

TILs i TIL-terapi exponerades och stimulerades av tumörantigener före isolering. Dessa tumörer uttrycker ofta kemokinreceptorer och kombineras med de tumörspecifika T-cellsreceptorer som presenteras på dem. Detta gör det lättare för TILs att rikta in sig på tumörceller efter att de återinfunderats. Toxicitet utanför målet rapporterades också sällan vid TIL-behandling.

Ett flödesschema som illustrerar proceduren för tumörinfiltrerande lymfocytterapi (TIL) och manipulerad T-cellsreceptorterapi (TCR).

Utmaningar

1) TIL-terapi måste övervinna heterogeniteten hos solida tumörer, vilket gör det svårt att identifiera ett mål för alla tumörceller.

2) Att uppnå full funktion av T-celler och tumörmikromiljö (TME) med olika immunsuppressiva mekanismer är ett annat primärt problem.

Konstruerad T-cellsreceptor (TCR) terapi

TCR-terapi har en liknande princip som TIL-terapi. TCR-terapi isolerar emellertid T-celler från perifert blod och konstruerar dem för att rikta in sig på tumörvävnader. Denna terapi har visat sig vara mer effektiv vid behandling av solida tumörer än andra cellulära adoptiva immunterapier såsom CAR T-cellsterapi .

Utmaningar

Tillverkning	Produktionen av TCR T-celler kräver komplexa processer med strikt övervakning. Dessutom är kostnaden för tillverkningsprocessen dyr. Kostnad för enstaka infusioner av axicabtagene ciloleucel: 373 000 USD Tisagenlecleucel: 475 000 USD
T-cell	Effektiviteten av behandlingen beror i hög grad på om infunderade celler kan kvarstå i patienter. Att öka T-cells uthållighet har varit en stor utmaning och riktning för TCR-terapi.
Tumörmikromiljö	Tumörmikromiljöer är vanligtvis immunsuppressiva. De attraherar immunsuppressiva celler och främjar cancercellers överlevnad. Detta gör det svårt för T-celler att utföra antitumörfunktioner.

Chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapi

Chimära antigenreceptor-T-celler (CAR-T) används främst i cancerimmunterapi . T-celler skördas från patienternas kroppar och infunderas efter genteknik (utrustade med CAR-konstruktion). Och den för närvarande utvecklade mRNA-vaccinteknologin kan ge möjlighet till in vivo CAR-induktion i framtiden.

Ansökningar

Den huvudsakliga tillämpningen av CAR-T-immunterapi är att behandla hematologiska maligniteter, såsom multipelt myelom, kronisk lymfatisk leukemi, akut lymfatisk leukemi och lymfom. Dessutom har CAR-T-relaterade solida tumörbehandlingar blivit allt mer lovande på grund av protein- och cellteknikförbättringar.

Hematologiska maligniteter

Akut lymfatisk leukemi (ALL)

Anti-CD19 (CD19 är avgörande för B-cellshärkomst, som överuttrycks på leukemiska B-celler) är den mest använda och effektiva CAR i ALLA behandlingar. Många kliniska studier har rapporterat dess effektivitet med tillfredsställande totala och partiella remissionsfrekvenser (CR och PR). Förutom anti-CD19 inkluderar andra potentiella kandidater anti-CD20 och lätta immunglobulinkedjor. Ytterligare förslag från kliniska prövningar som kontrollerad CD4+ och CD8+ CAR-T kan vara potentiella strategier för att undersöka faktorer som är relevanta för läkemedlets effekt, biverkningar etc.

Andra hematologiska maligniteter

Inriktning på olika biomarkörer kan behandla kronisk lymfatisk leukemi, lymfom och multipelt myelom .

Fasta tumörer

Potentiella behandlingar för melanom , bröstcancer och sarkom är fortfarande i forskningsfasen. Utmaningarna för CAR-T-terapi för att uppnå effekt och nyligen utvecklad och förbättring kommer att diskuteras i avsnittet om begränsningar och senaste framsteg och framtida förbättringar.

Bieffekter

Neurologiska komplikationer

Förvirring, delirium och enstaka anfall och cerebralt ödem observeras som biverkningar av anti-CD19 CAR-T, som fortfarande saknar välförklarad patogenes [3]. Dessutom kan den immuneffektorcell-associerade neurotoxiciteten orsaka död ibland. Vissa hypotetiska orsaker såsom aktivering av endotelceller och ökningen av blod-hjärnbarriärpermeabilitet är fortfarande under utredning. Nakinra, en anti-IL-1R-antikropp, har uppvisat en antineurotoxicitetseffekt på CAR-T-behandlad murin modell.

Cytokinfrisättningssyndrom (CRS)

Hemofagocytisk lymfohistiocytos , makrofagaktiveringssyndrom och CRS är vanliga biverkningar efter CAR-T-behandling.

Huvudartiklar: Cytokine release syndrome ; chimär antigenreceptor T-cell .

IgE-medierad anafylaktisk reaktion

CAR som härrör från humaniserade möss eller mänskliga antikroppar kan fortfarande kännas igen som ett främmande antigen och attackeras av patienternas immunsystem , vilket orsakar IgE -medierade anafylaktiska svar.

Fördelar

CAR-T-terapi uppvisar distinkt specificitet jämfört med andra adaptiva immunterapier och traditionella cancerbehandlingar som kemoterapi. CAR-T dödar tumörceller specifikt genom att rikta in sig på de tumörassocierade antigenerna för att hålla skadan på frisk vävnad på en miniminivå. Dessutom kan dessa konstruerade T-celler utföra sin funktion oberoende av HLA - major histocompatibility complex ( MHC) presentation. Dessutom kan CAR-strukturen manipuleras flexibelt för att rikta in sig på olika antigener, vilket i hög grad lovar en förlängning av dess tillämpning.

Begränsningar

1) För att uppnå fullständig remission måste tillverkning av CAR-T, infusion och effektivitet av tumördödande effekt utföras framgångsrikt. Ibland är det svårt att skörda tillräckligt med T-celler från en patient, CAR-T lyckas inte expandera in vitro eller in vitro, eller CAR-T uppvisar dålig uthållighet. Dessa skulle leda till misslyckande med att uppnå varaktiga remissioner. 2) Och terapieffektiviteten skulle begränsas av antigenmodulering relaterad till antigennedreglering och när den infunderas tillbaka i patienternas kroppar. Därför inträffar sjukdomsåterfall ofta. 3) Toxicitet och biverkningar. 4) CAR-T-behandlingens effektivitet och säkerhet reduceras avsevärt på grund av solida tumörers immunsuppressiva mikromiljö och avsaknaden av distinkt tumörantigen som mål.

Senaste framsteg och framtida förbättringar

CAR-strukturen utvecklas kontinuerligt från den första generationen till den fjärde, vilket förbättrar cellexpansion, effektivitet och uthållighet.

Andra terapier

CAR-NK terapi

Naturliga mördarceller tillhör det medfödda immunsystemet, medan de utför antitumörfunktioner i en mycket liknande mekanism som CD8+ cytotoxiska T-celler. CAR-NK ger nya perspektiv inom cancerimmunterapiområdet efter framsteg inom CAR-T-terapi.

Fördelar

1. Förbättrad säkerhet: mildrat cytokinfrisättningssyndrom, neurotoxicitet och graft-versus-host-svar jämfört med CAR-T-terapi.
2. Flera aktiveringsmekanismer: kan utföra cytotoxisk aktivitet både CAR-beroende och CAR-oberoende.
3. "hylla" potential.

Begränsningar

Avsaknaden av ett effektivt sätt för gentransduktion är den största begränsningen för CAR-NK-terapi. Även om retrovirala vektorer uppvisar upp till 70% effektivitet med närvaron av membranbundna cytokiner , skulle det medföra problem såsom insättningsmutagenes och minskad NK-viabilitet. Medan lentivirustransduktion i allmänhet orsakar lägre genotoxicitet men med lägre transfektionseffektivitet.

Dendritisk cellterapi

Huvudartikel: se Cancerimmunterapi

Utsikter

Den slutliga destinationen för cellulära adoptiva terapier är att skapa cellulära produkter som är personliga och specifika för varje patients tumör - förhoppningsvis skapa produkter som kan rikta in sig på olika tumörer hos cancerpatienter. Den framtida riktningen för cellulära adoptiva terapier fokuserar på att förbättra antitumöreffekterna av terapierna och minska toxiciteten.

För T-cellsterapier

Att öka TILLS reaktivitet mot tumörantigen genom CD137 eller PD-1 är en möjlig riktning för behandlingsförbättring. Genredigering på TILs med genetiska redigeringsverktyg såsom zinkfingernukleaser för att minska PD-1-uttrycket på TILs är ett annat sätt att förbättra effektiviteten av TIL-terapi.

En annan stor utmaning att ta itu med är att minska TCR-behandlingens "on target, off tumor"-toxicitet. Antigener som endast presenteras på tumören, men inte i den friska vävnaden, bör identifieras för att minska risken för att TCR riktar sig mot frisk vävnad. Biverkningar bör också minskas genom tekniker som tumörreduktion före behandling och dosanpassningsstrategier.

För chimära antigenreceptorrelaterade terapier

Förutom den strukturella utvecklingen av CAR-konstruktioner kan mRNA-vaccinet ge en ny plattform för CAR-leverans och induktion in vivo. Nyligen godkändes COVID-19 mRNA-vaccinet av FDA, som är laddat med lipidnanopartiklar. Om mRNA-leveransstrategin tillämpas på cellulär adoptivterapi kan tillverkningen av CAR-immunceller vara mer tidseffektiv och kostnadseffektiv. Det betyder att cancerpatienter med aggressiv tumörexacerbation kan räddas i tid. Dessutom skulle de för närvarande dyra immunterapierna vara mer överkomliga för allmänheten.