CTNS (gen)

CTNS-
identifierare
	, CTNS-LSB, PQLC4, cystinosin, lysosomal cystintransportör, SLC66A4
Externa ID :n
Genplacering ( Human )
Chr.
Slutet
Genplacering ( Mus )
Chr.
Slutet
RNA uttrycksmönster
	; ;
Genontologi
Molekylär funktion
Cellkomponent
Biologisk process
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	Wikidata
Visa/redigera människa	Visa/redigera mus

CTNS kan också hänvisa till Centrum för teologi och naturvetenskap .

CTNS är genen som kodar för proteinet cystinosin hos människor. Cystinosin är ett lysosomalt sju-transmembranprotein som fungerar som en aktiv transportör för export av cystinmolekyler ut ur lysosomen.

Mutationer i CTNS är ansvariga för cystinos , en autosomal recessiv lysosomal lagringssjukdom .

Gen

CTNS -genen är belägen på p-armen av human kromosom 17, i position 13.2. Den spänner över basparen 3 636 468 och 3 661 542 och består av 12 exoner .

1995 lokaliserades genen till den korta armen av kromosom 17. Ett internationellt samarbete lyckades slutligen isolera CTNS genom positionskloning 1998.

CTNS ^N323K- , CTNS ^K280R- och CTNS ^N288K- mutationerna stoppar fullständigt rörelsen av CySS ut ur lysosomen via cystinosin. ^[2] intressant nog är CTNS ^N323K och CTNS ^K280R relaterade till juvenil nefropatisk cystinos medan CTNS ^N288K -mutationer finns i fall med infantil nefropatisk cystinos.

Vävnadsfördelning

Genen uttrycks i lysosomerna i alla organ och vävnader. Cystinosin har också hittats i melanosomer i melanocyter .

Strukturera

Cystinosin är en sju-transmembrandomänreceptor inbäddad i det lysosomala membranet och är en medlem av den lysosomala cystintransportörfamiljen av transportproteiner. Den består av 367 aminosyrarester och har en molekylmassa på 41738 Da. Cystinosin har sju N-glykosyleringsställen i den N-terminala regionen, som spänner över ett intervall av 128 aminosyrarester.

Receptorn har även två sorteringsmotiv; ett GYDQL-motiv i C-terminalregionen och ett YFPQA-motiv, känt som "PQ-loopen", på den femte inter-transmembrana α-helixdelen .

Cystinosin bäddas in i det lysosomala membranet med C-terminus-regionen vänd mot cytosolen och N-terminus-regionen vänd mot lumen.

Mekanism

Proteinet lyder Michaelis-Menton-kinetiken och har en associerad KM _på 278 ± 49 μM.

GYDQL- och YFPQA-motiven på C-terminalen binder cystinosin till lysosomen. Mutationer i GYDQL-motivet orsakar en ompositionering av cystinosin till att vara delvis på plasmamembranet och delvis på lysosomen. Mutationer i både GYDQL- och YFPQA-motiv gör att cystinosin placerar sig på plasmamembranet istället för lysosomer

En ökning av surheten i lysosomens lumen initierar reaktionen av CySS och H ⁺ som transporteras in i cytosolen.

Fungera

Cystinosin fungerar som en symporter som aktivt transporterar protoner och cystin , den oxiderade cysteindimeren , ut ur lysosomen . Cystinosin transporterar endast L-CySS medan andra cystintransportörer kommer att fungera på olika aminosyror. Om cystin byggs upp i lysosomen kommer det att hämma organellens normala funktion, vilket gör transportfunktionen viktig för cellers regelbundna funktion.

Cystinosin har också upptäckts i melanosomer och har kopplats till kontroll och reglering av melanin .

Klinisk signifikans

Cystinos

Mutationer i CTNS -genen kan resultera i cystinos. Cystinos är en typ av lysosomala transportstörningar, en undergrupp av lysosomala lagringsstörningar. Variation i det kodade cystinosinproteinet resulterar i en hämning eller förlust av dess förmåga att transportera cystin ut ur lysosomen. Cystinmolekyler ackumuleras och bildar kristaller i lysosomen, vilket försämrar dess funktion.

Mutationer

Cystinos förekommer hos patienter med en rad CTNS- mutationer; från och med 2017 har över 100 identifierats. Den vanligaste mutationen är en 57 257 baspar deletion som vanligen hänvisas till som 57 kb deletionen. Detta var formellt känt som 65 kb raderingen; en felaktig benämning som härrör från tidiga felaktiga uppskattningar. Andra rapporterade mutationer inkluderar andra deletioner, missense-mutationer och in-frame deletioner och insättningar.

Typen och omfattningen av mutationen bestämmer typen och svårighetsgraden av cystinos hos bäraren. Detta är ett resultat av graden av transporthämning som orsakas av felveckning av cystinosin. Till exempel är mild cystinos typiskt förknippad med mutationer som inte påverkar aminosyrorna i cystinosins transmembrana domäner. Däremot är infantil nefropatisk cystinos, den allvarligaste formen av sjukdomen, oftast förknippad med total förlust av aktivitet.

Gendeletion som resulterar i frånvaro av något av sorteringsmotiven resulterar i delokalisering av cystinosin till det cellulära plasmamembranet.

Modellsystem

Mänskliga modeller för cystinosin är typiskt härledda från cystinotiska renala tubulära cellinjer.

Icke-humana proteinhomologer för cystinosin inkluderar ERS1 i Saccharomyces cerevisiae (jästceller) och Caenorhabditis elegans- proteinet, C41C4.7. Murina ctns har också använts.

Se även

Vidare läsning

Anikster Y, Shotelersuk V, Gahl WA (2000). "CTNS-mutationer hos patienter med cystinos" . Mänsklig mutation . 14 (6): 454–458. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(199912)14:6<454::AID-HUMU2>3.0.CO;2-H . PMID 10571941 . S2CID 23669974 .
Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA (juli 2002). "Cystinos". New England Journal of Medicine . 347 (2): 111–121. doi : 10.1056/NEJMra020552 . PMID 12110740 .
Kalatzis V, Antignac C (november 2002). "Cystinos: från gen till sjukdom" . Nefrologi, dialys, transplantation . 17 (11): 1883–1886. doi : 10.1093/ndt/17.11.1883 . PMID 12401840 .
Thoene J, Lemons R, Anikster Y, Mullet J, Paelicke K, Lucero C, et al. (augusti 1999). "Mutationer av CTNS som orsakar intermediär cystinos". Molekylär genetik och metabolism . 67 (4): 283–293. doi : 10.1006/mgme.1999.2876 . PMID 10444339 .
McGowan-Jordan J, Stoddard K, Podolsky L, Orrbine E, McLaine P, Town M, et al. (september 1999). "Molekylär analys av cystinos: troligt irländskt ursprung för den vanligaste franska kanadensiska mutationen" . European Journal of Human Genetics . 7 (6): 671-678. doi : 10.1038/sj.ejhg.5200349 . PMID 10482956 .
Anikster Y, Lucero C, Guo J, Huizing M, Shotelersuk V, Bernardini I, et al. (januari 2000). "Okulär icke-nefropatisk cystinos: kliniska, biokemiska och molekylära korrelationer" . Pediatrisk forskning . 47 (1): 17–23. doi : 10.1203/00006450-200001000-00007 . PMID 10625078 .
Cherqui S, Kalatzis V, Forestier L, Poras I, Antignac C (2003). "Identifiering och karakterisering av den murina homologen av genen som är ansvarig för cystinos, Ctns" . BMC Genomics . 1 : 2. doi : 10.1186/1471-2164-1-2 . PMC 29086 . PMID 11121245 .
Phornphutkul C, Anikster Y, Huizing M, Braun P, Brodie C, Chou JY, Gahl WA (oktober 2001). "Promotorn för en lysosomal membrantransportörgen, CTNS, binder Sp-1, delar sekvenser med promotorn för en intilliggande gen, CARKL, och orsakar cystinos om den muteras i en kritisk region. " American Journal of Human Genetics . 69 (4): 712–721. doi : 10.1086/323484 . PMC 1226058 . PMID 11505338 .
Rupar CA, Matsell D, Surry S, Siu V (september 2001). "En G339R-mutation i CTNS-genen är en vanlig orsak till nefropatisk cystinos i Amish Mennonite-populationen i sydvästra Ontario. " Journal of Medical Genetics . 38 (9): 615–616. doi : 10.1136/jmg.38.9.615 . PMC 1734937 . PMID 11565547 .
Kleta R, Anikster Y, Lucero C, Shotelersuk V, Huizing M, Bernardini I, et al. (november 2001). "CTNS-mutationer hos afroamerikanska patienter med cystinos". Molekylär genetik och metabolism . 74 (3): 332–337. doi : 10.1006/mgme.2001.3218 . PMID 11708862 .
Kiehntopf M, Schickel J, Gönne B, Koch HG, Superti-Furga A, Steinmann B, et al. (september 2002). "Analys av CTNS-genen hos patienter av tyskt och schweiziskt ursprung med nefropatisk cystinos" . Mänsklig mutation . 20 (3): 237. doi : 10.1002/humu.9063 . PMID 12204010 . S2CID 25080378 .

externa länkar

GeneReviews/NCBI/NIH/UW-post om cystinos
Mänskligt CTNS- genomplacering och CTNS- geninformationssida i UCSC Genome Browser .
Genetiks hemreferenssida på CTNS .
Genetiskt testregister .