Remyelinisering
Remyelinering är processen att föröka oligodendrocytprekursorceller för att bilda oligodendrocyter för att skapa nya myelinskidor på demyeliniserade axoner i CNS . Detta är en process som är naturligt reglerad i kroppen och tenderar att vara mycket effektiv i ett friskt CNS. Processen skapar ett tunnare myelinhölje än normalt, men det hjälper till att skydda axonet från ytterligare skador, från övergripande degeneration, och visar sig återigen öka konduktansen. De processer som ligger bakom remyelinisering är under utredning i hopp om att hitta behandlingar för demyeliniserande sjukdomar , såsom multipel skleros .
Fungera
Remyelinering aktiveras och regleras av en mängd olika faktorer som omger lesionsställen som styr migrationen och differentieringen av oligodendrocytprekursorceller. Remyelinisering ser annorlunda ut än utvecklingsmyelinisering i strukturen av det bildade myelinet. Orsakerna till detta är oklara, men korrekt funktion av axonet återställs oavsett. Det kanske mest intressanta är hämnings- och främjandefaktorerna för denna fysiologiska process. Ett sätt som denna process kan spåras är genom att följa olika proteinaktiveringssekvenser som har visat hur snabbt remyeliniseringen börjar efter skada (inom några dagar).
Egenskaper för remyeliniserade axoner
Det mest anmärkningsvärda beviset för att remyelinisering har ägt rum på ett axon är dess tunna myelinskida skapad av en oligodendrocyt , även om anledningen till att det nya myelinskidan är tunnare är fortfarande oklar. Detta kan kvantifieras i g-förhållandet, förhållandet mellan själva axonets diameter och den myeliniserade fiberns ytterdiameter. Remyeliniserade axoner tenderar att ha värden närmare 1, vilket indikerar ett tunnare myelinhölje än de myelinerade naturligt. Skillnaderna i g-förhållandet är mindre uppenbara på mindre axoner.
Det tunnare myelinet återställer inte bara skyddet av axonet från nedbrytning, utan återställer också en snabbare ledningshastighet . Ledningshastigheten är dock inte lika stark som naturligt myeliniserade axoner och Ranviers noder är benägna att vara bredare vilket resulterar i mindre täckning i axonet av myelin än vad som är naturligt.
OPC engagemang
Oligodendrocyt-prekursorceller , eller OPC, är huvudcellerna som är ansvariga för remyeliniseringen av demyeliniserade axoner. Det finns två fysiologiska förändringar som måste inträffa för OPC för att remyelinisering ska inträffa. När en signal skickas om att remyelinisering behövs, kommer OPC först att migrera till skadat axon. Denna process kan signaleras eller förstärkas av mikroglia eller astrocyter vid det skadade axonstället som stimulerar migrerande OPC-vägar. Därifrån måste cellerna differentiera sig från att vara progenitorer till att vara pre-oligodendrocyter, sedan premyeliniserande oligodendrocyter och slutligen mogna oligodendrocyter. Dessa oligodendrocyter kan sedan linda in skadade axoner med nya myelinskidor. Denna differentieringsprocess genom flera faser har många involverade och direkta vägar och faktorer som är nödvändiga för att fullborda denna process. Det är lätt att helt stoppa remyelinisering med misslyckande på ett antal vägar.
Förökningsfaktorer
En av svårigheterna med att studera remyelinisering är den mångfald faktorer som spelar en roll för att differentiera oligodendrocytföräldrar. Medan vissa faktorer främjar och andra hämmar, är fortfarande vissa faktorer som är kända för att vara inblandade ännu inte förstått tillräckligt för att veta om det främjar, hämmar eller gör båda. Många faktorer är dåligt förstådda och föremål för mycket förändringar när forskning görs.
Cytokiner och kemokiner
Cytokiner förmedlar inflammatoriska svar som främjar eliminering av patogener och skräp så att ytterligare vävnadsskada undviks. För mycket kan betyda celldöd, men underlåtenhet att föröka cytokiner alls vid remyelinering resulterar i en brist på skräprensning vid ett skadat axonställe; denna uppbyggnad av myelin och oligodendrocytskräp har visat sig hämma differentieringen av oligodendrocytprekursorceller. Specifikt främjar cytokiner TNFR2 och så småningom TNF-alfa som spelar en nyckelroll i OPC-differentiering.
Det har också visat sig att kemokiner är inblandade i att styra immunceller till platser för axonskador för att underlätta inflammation och borttagning av skräp samt eventuellt styra OPC:s migration till lesionsställen. Så då är kemokiner direkt involverade i både migration och differentiering av OPC. De specifika kemokiner som är involverade i var och en av dessa två processer är kända: CXCL12 är relaterad till migration och differentiering ökar med en ökning av CXCR7 och en minskning av CXCR4. I vissa demyeliniserande sjukdomar har CXCL12 visat sig minska, vilket kan spela en roll i demyeliniseringsfel. Fortfarande återstår mycket att forska inom detta område, eftersom vissa kemokiner som CXCR2 spelar en roll vid inflammation och reparation men på ett okänt sätt över mycket kontrovers.
Signalvägar
LINGO1 , en cellreceptor, har föreslagits vara involverad i regleringen av remyelinisering. Det tros hämma inte bara axonregenerering utan också reglera oligodendrocytmognad genom att hämma OPC-differentiering. Djurstudier tyder på att när en LINGO1 hämmas kan OPC-differentiering och därmed remyelinisering främjas på demyeliniserade platser. LINGO1 genuttryck är också känt för att aktivera RhoA som också kan spela en roll i hämning. Uppbyggnad av myelinskräp kan vara ansvarigt för främjandet av LINGO1-signaleringen och den övergripande hämningen.
Notch-1-receptorvägen är en annan väg som hämmar differentieringen av OPC. När liganderna Jagged1 och Delta, producerade av axoner, neuroner och astrocyter, stimuleras och binder till membranet, hämmas oligodendrocytmognad. Denna väg kan också underlätta migration trots dess differentieringshämning. I vissa experiment orsakade förändring av vägen så att differentieringen ökas en minskning av spridningen av OPC. Det kan finnas andra ligander som har antingen främjande eller hämmande effekter när de är fästa till Notch-1- receptorn.
Wnt -β-Catelin-vägen har visat sig även hämma remyelinisering när den är oreglerad i kroppen. Demyeliniserande sjukdomar har visat sig orsaka denna dysreglering. Möjliga gener involverade i denna väg är TCF4 och OLIG2 som båda uttrycks i höga mängder i områden där remyelinisering har misslyckats på grund av demyeliniserande sjukdomar.
Transkriptionsfaktorer
Genuttryck kan vara den viktigaste faktorn för att förstå remyelinisering och kan innehålla nyckeln till att förstå hur man behandlar demyeliniserande sjukdomar. OLIG1 har visat sig vara avgörande vid utvecklingsmässig myelinisering och kan också vara viktigt vid remyelinisering. OLIG2 och TRF4 har också visat sig vara viktiga, särskilt i Wnt-β-Catenin Pathway, mest troligt för att hämma remyelinisering. NKX2-2 är en gen som kodar för ett protein som kan öka antalet OPC i låga mängder, vilket möjligen fungerar med OLIG2 på något sätt för att differentiera OPC till mogna oligodendrocyter. När fler gener som är involverade i remyelinisering hittas och tvärbinds kommer mer att förstås om främjande och hämning.
Androgenreceptor (AR) och testosteron
I en musmodell har det visat sig att testosteron, som verkar genom androgenreceptorn ( AR ), är viktigt vid remyelinisering av oligodendrocyter. Samma författare noterar att AR utvecklades från en duplicerad gen samtidigt med utvecklingen av myelin hos käkade ryggradsdjur.
Andra faktorer
Det är känt att när åldern ökar sker en minskning av effektiviteten (både hastigheten och storleken) av remyelinisering vid demyeliniserade axoner. Detta är troligen kopplat till nedreglering av vissa uttryckta gener med ökad ålder. Forskningen kring detta är särskilt viktig för äldre vars myelin och axoner är mer benägna att degenereras i CNS.
Klass 3 semaforiner (SEMA3s), ursprungligen identifierade som axonvägledningsmolekyler , spelar en roll vid remyelinisering. Till exempel modulerar SEMA3s rekryteringen av oligodendrocytprekursorceller och deras differentiering till oligodendrocyter. Dessutom SEMA3a känt för att stöta bort Schwann-celler .
Tillväxtfaktorer är aktiva polypeptider som kontrollerar differentiering och biologisk tillväxt i responsiva celler. De har visat sig ha en framträdande roll. På grund av den stora variationen av dessa faktorer är det svårt att studera specifikt men förståelsen kan vara stor vid behandling av demyeliniserande sjukdomar. Några av de faktorer som undersöks är EGF (som är känt för att förbättra myelinisering), IGF-1 , PDGF och FGF
Toll-Like receptorer är också inblandade i remyelinisering, vilket troligen hämmar remyelinisering och OPC-differentiering. Det finns en mängd olika typer av dessa receptorer, men en majoritet av dem tenderar att öka, särskilt i de kroniska stadierna av demyeliniserande sjukdomar, vilket tyder på att de kan vara involverade i remyeliniseringsfel.
MikroRNA är inte väl förstått men kan spela en mindre eller viktig roll vid remyelinisering. MikroRNA kan ha en roll i minskningen av CD47 som främjar fagocytos av myelin. Vissa mikroRNA har visat sig främja OPC-differentiering genom deras involvering och underhåll av gener som håller OPC odifferentierade.
Sjukdomsbehandling
Att fullständigt förstå de hämmande och främjande faktorerna hos OPC verkar vara nyckeln i kampen mot demyeliniserande sjukdomar som multipel skleros som gör att remyelineringen misslyckas. Inte bara ses hämningsfaktorerna som sätt att stoppa remyeliniseringsfel, utan främjande faktorer tittas på för att underlätta remyelinisering inför hämmade processer. Stamcellsforskning pågår också för att se hur man differentierar neurala stamceller till mogna oligodendrocyter som kommer att aktiveras på demyeliniserade platser. Att titta på de kända faktorerna för utvecklingsmässig myelinisering kan också översättas väl till remyeliniseringsfrämjande.
Multipel skleros
Multipel skleros , eller MS, är den mest framträdande av de demyeliniserande sjukdomarna och drabbar i genomsnitt minst 30 av 100 000 människor världen över. Förhållandet är mycket högre än i vissa delar av världen. Medan de tidiga stadierna av multipel skleros är mindre urskiljbara, kan de kroniska stadierna kraftigt minska en individs livskvalitet genom att begränsa motorfunktionen. Den demyeliniserande sjukdomen angriper myelinet av axoner i centrala nervsystemet genom autoimmuna defekter. Även om remyelinisering är mycket effektiv i de tidiga stadierna av multipel skleros, gör det att remyelinisering misslyckas i de mer kroniska stadierna. Eftersom axoner lämnas nakna, utan myelin, minskar deras ledningshastighet på grund av brist på ökad potential mellan noderna i Ranvier . Inte bara går ledningen ner, utan en naken axon är också mycket mer benägen att bryta ned fullständigt, vilket resulterar i fullständig funktionsförlust för vissa motoriska funktioner. Förlusten av axoner på grund av bristande skydd är det som gör MS så försvagande. Nedbrytning anses vara värre än effekterna av demyelinisering. När ett axon väl har degenererats kan det inte regenereras som myelin, vilket gör forskning för att främja remyelinisering så mycket viktigare. MS är allvarligare hos vissa människor än hos andra, troligen på grund av deras familjegenetik och hur generna uttrycks inom dem. Den övergripande orsaken till multipel skleros i sig är helt okänd. Att ändra viktiga vägar i OPC-differentiering som Notch-1, Wnt och LINGO1 kan visa sig vara en möjlig behandling för denna sjukdom. Att använda antikroppar för att stoppa eller främja vissa delar av dessa vägar kan vara möjliga terapier för att öka OPC-differentieringen. Eftersom vägar är bättre förstådda kan olika delar av vägarna pekas ut som möjliga terapeutiska områden för att främja remyelinisering.
Resultaten av CCMR-One, en klinisk prövning av effekterna av bexaroten på patienter med multipel skleros som opereras av University of Cambridge, har visat att läkemedlet kan orsaka remyelinisering, men kommer inte att leda till att läkemedlet används som terapi, pga. till sin riskprofil.
Framtida forskning
Fortfarande är mycket inte förstått om remyelinering. Nya vägar upptäcks ständigt inom områdena genreglering, antikroppsanvändning som antagonister och främjande av stamceller för att differentiera. Det finns många regleringsfaktorer, såsom Lingo-1, Olig-1, Id2, Id4, Hes5 och Sox6, som inte är särskilt välkända i sin roll som kan vara nyckeln till att utveckla nya behandlingar för demyeliniserande sjukdomar. En av de största svårigheterna med att studera demyeliniserande sjukdomar och därmed remyelinisering är att den sker i det centrala nervsystemet. Att studera remyelinisering mest noggrant skulle innebära oetiska och invasiva experiment och observationer på den mänskliga hjärnan och ryggmärgen. På grund av detta är forskare begränsade till att studera patienter med demylinerande sjukdomar efter att de har dött. Det är nästan omöjligt att urskilja vad som exakt hände genom den sjukas utveckling eftersom de flesta personer dör i de kroniska stadierna av sin demyeliniserande sjukdom. Den andra metoden för att studera demyeliniserande sjukdomar är att använda djur. Specifikt används råttor och möss ofta för att undersöka remyelinisering. De mest använda modellerna förlitar sig på toxiner som används för att generera fokal eller generaliserad demyelinisering i CNS. Till skillnad från i MS-härmande djurmodeller, såsom experimentell autoimmun encefalomyelit eller EAE, tillåter toxinmodeller exakt kontrollerad demyelinisering. EAE induceras av immunologiskt sensibilisering av djur för myelinkomponenter. Även om EAE inte är samma sak som MS, återger den en liknande miljö och många av samma effekter.