Bradley L. Pentelute

Bradley L. Pentelute
Född	( 1977-12-05 ) 5 december 1977
Utbildning	University of Southern California (USC) ( BA , psykologi , BS , kemi ) University of Chicago ( MS , kemi, Ph.D. , organisk kemi ) Harvard Medical School (fellowship)
Ockupation	Professor i kemi vid Massachusetts Institute of Technology (MIT)
Känd för	Automatiserad flödespeptidsyntes Pi-clamp biokonjugeringsmekanism Tillförselsystem för mjältbrand toxin Xenoproteinteknik Affinitetsselektion-masspektrometri
Utmärkelser	Collier Award Damon Runyon-Rachleff Innovation Award Sontag Distinguished Scientist Award NSF KARRIÄR Award Sloan Research Fellowship Amgen Young Investigator Award Eli Lilly Award
Hemsida	http://www.pentelutelabmit.com/

Bradley Lether Pentelute (född 5 december 1977) är för närvarande professor i kemi vid Massachusetts Institute of Technology (MIT). Hans forskningsprogram ligger i skärningspunkten mellan kemi och biologi och utvecklar biokonjugeringsstrategier, cytosoliska leveransplattformar och snabbflödessyntesteknologier för att optimera produktionen, uppnå platsspecifik modifiering, förbättra stabiliteten och modulera funktionen hos en mängd olika bioaktiva ämnen. Hans laboratorium modifierade framgångsrikt proteiner via cysteininnehållande "pi-klämmor" som består av en kort sekvens av aminosyror, och levererade stora biomolekyler, såsom olika proteiner och läkemedel, in i celler via mjältbrandstransportmedlet. Pentelute har också gjort flera viktiga bidrag till automatiserade syntesteknologier i flöde. Dessa framsteg inkluderar uppfinningen av världens snabbaste polypeptidsyntes. Detta system kan bilda amidbindningar i en mer effektiv takt än vanlig kommersiell utrustning och har hjälpt till i processen att förstå proteinveckning och dess mekanismer. Denna automatiserade flödesteknologi användes nyligen för att uppnå total kemisk syntes av proteinkedjor upp till 164 aminosyror långa som bibehöll strukturen och funktionen hos naturliga varianter erhållna genom rekombinant expression. Det primära målet med hans strävan är att använda dessa processer för att skapa designerbiologiska läkemedel som kan användas för att behandla sjukdomar och lösa tillverkningsproblemet för personliga behandlingar på begäran, såsom cancervacciner.

Utbildning och karriär

Pentelute växte upp i San Diego, Kalifornien, och tog både sin BA i psykologi och BS i kemi från University of Southern California 2003. Han fortsatte sina studier vid University of Chicago , där han tog sin MS och Ph.D. i kemi i Stephen Kents laboratorium. Efter att ha tagit sin doktorsexamen tjänstgjorde Pentelute som senior vetenskapsman vid Ethos Pharmaceuticals 2008. Han avslutade ett postdoktoralt stipendium vid Harvard Medical School från 2008 till 2011 med R. John Collier i mikrobiologi. 2011 började Pentelute sin biträdande professur vid Massachusetts Institute of Technology (MIT), tilldelades anställning 2017 och befordrades till professor i kemi 2021.

Forskning

Automatiserad snabbflödessyntes av biopolymerer

Pentelute-laboratoriet designar helautomatiserade snabbflödesmaskiner för att påskynda den kemiska tillverkningen av sekvensdefinierade biopolymerer. Den har byggt en effektiv maskin som kan producera amidbindningar en storleksordning snabbare än kommersiellt tillgängliga instrument. Maskinen är inspirerad av naturens ribosom som kan göra proteiner på några minuter. Medan Pentelute-gruppens snabbflödesteknologi inte är lika snabb som ribosomen, kan den bilda en amidbindning på 7 sekunder. Denna teknologi underlättar inte bara snabb polypeptidgenerering utan den har gjort det möjligt för gruppen att utföra hela D-skanningar av proteiner för att undersöka veckning och funktioner. Denna teknologi användes för att uppnå stegvis total kemisk syntes av funktionella proteinkedjor och anpassades för att producera fosforodiamidatmorfolinooligomerer ( PMO) i flöde. Automatiserad flödesteknik kan användas för att lösa tillverkningsproblemet för personliga behandlingar på begäran, såsom cancervacciner , och för att designa tekniska biologiska läkemedel, såsom dimera transkriptionsfaktormimetika.

Pi-clamp biokonjugering

Ett reagens som binder till cysteinstället i en aminosyrasekvens (pi-clamp) för att modifiera proteinets struktur

Att välja en cellulär plats och modifiera dess egenskaper för att utföra specifika funktioner är en av de mest komplexa studierna som gjorts inom kemi. Typiska modifieringstekniker involverade användning av en katalysator eller reaktionspar för att ändra en plats av intresse. Cysteinrester användes för att modifiera proteiner via biokonjugation eftersom de fungerade som naturliga katalysatorer, men de saknade förmågan att rikta in sig på specifika platser. Pentelute inspirerades att skapa en ny platsvalsmetod genom att förändra en aminosyras miljö i en peptidsekvens. Därför skapade Pentelute och hans labb en aminosyrasekvens bestående av fenylalanin , cystein, prolin och fenylalanin, känd som pi-clamp, för att selektivt modifiera ett cysteinställe i proteiner. Efter att ha tillverkats av naturliga föreningar, reagerar pi-klämman med ett perfluoraromatiskt reagens och cysteintiolstället, vilket orsakar en total minskning av reaktionens aktiveringsenergi. Ytterligare fördelar med denna pi-klämningsteknik jämfört med icke-naturliga metoder inkluderar att klämman är liten och kan ha direkt interaktion med platsen. Denna nya metod för modifiering av celler hjälpte forskare att rikta in sig på platsspecifika celler och märka proteiner utan användning av enzymer, vilket gör modifieringsprocessen mer effektiv. En betydande användning av denna metod har tillämpats genom framgångsrik dödande av bröstcancerceller.

Leverans av mjältbrand toxin

Att flytta peptid- och proteinterapi genom cellernas plasmamembran har effektiviserats genom användning av en plattform gjord av det dödliga toxinet för mjältbrand (PA/LF N ), som härrör från bakterien Bacillus anthracis . Pentelutes labb tog mer än två decennier att utveckla detta leveransfordon. Hans studier av intracellulär leverans hjälper oss att förstå proteiners rörelser och att utforska olika biologiska funktioner i celler. Tidigare tekniker för att transportera molekyler genom plasmamembranet hos däggdjursceller visade sig vara mindre effektiva och krävde högre koncentrationer av substans för att vara användbara. Jämfört visade det sig att den mjältbrandsdödliga toxinbaserade leveransmetoden transporterar proteiner snabbare och mer effektivt. Genom användningen av kemisk ligering (NCL) och enzymmedierad ligering med Sortase A (SrtA), kan icke-native laster som innehåller funktionaliteter som inte förekommer naturligt skapas som ger fördelar som ökad stabilitet mot intern nedbrytning av cellen , utökad användning av affinitetshandtag och justerade anslutningsaffiniteter till målmolekyler. Dessa fusioner fäster också de resulterande peptiderna till N-terminalen av den nativa dödliga faktorn (LFN ) .

Pris och ära

• 2003: USC Renaissance Scholar
• 2003: USC Chemistry Alumni Award för enastående grundforskning
• 2006: Student Travel Award för Australian Peptide Society
• 2008: Poster Prize, Science at the Interface (University of Chicago)
• 2010: Collier Award, Gordon Conference, Microbial Toxins and Patogenicity
• 2012: Vallee Foundation Travel Award
• 2013: Damon Runyon-Rachleff Innovation Award
• 2013: Young Chemical Biologist Award, International Chemical Biology Society
• 2013: Sontag Distinguished Scientist Award
• 2014: NSF CAREER Award
• 2015: Sloan Research Fellowship in Chemistry
• 2015: Novartis Early Career Award i organisk kemi
• 2016: Amgen Young Investigator Award
• 2018: Eli Lilly Award i biologisk kemi
• 2021: Rao Makineni Lectureship, American Peptide Society

Källa: