Arginin: glycinamidinotransferasbrist
| Arginin: glycinamidinotransferasbrist | |
|---|---|
| Andra namn | AGAT-brist |
 | |
| Kreatin | |
| Specialitet | Medicinsk genetik |
Arginin:glycinamidinotransferasbrist eller AGAT-brist är en autosomal recessiv cerebral kreatinbrist som orsakas av en brist på enzymet arginin:glycinamidinotransferas . Denna enzymbrist resulterar i minskad kreatinsyntes och orsakas av bialleliska patogena varianter i GATM . Individer med AGAT-brist är intellektuellt funktionshindrade och har muskelsvaghet. Symtomen på AGAT-brist orsakas av bristen på kreatin i specifika vävnader, framför allt muskler och hjärna. Oralt kreatintillskott kan användas för att behandla AGAT-brist, med tidig intervention som ger bästa resultat. Alla kreatinbrister är sällsynta och det har rapporterats färre än 20 individer i medicinsk litteratur med AGAT-brist. Denna störning beskrevs första gången år 2000.
tecken och symtom
Som med andra cerebrala kreatinbristsyndrom är individer som drabbats av AGAT-brist intellektuellt handikappade och kan få anfall . De kan ofta ha muskelsvaghet. Dessa symtom orsakas av bristen på kreatin i skelettmusklerna och i hjärnan. AGAT-brist identifierades första gången år 2000, hos ett par systrar i åldern 4 och 6. Båda systrarna hade allvarliga intellektuella funktionsnedsättningar.
Genetik
.png)
AGAT-brist orsakas av bristfällig aktivitet av arginin:glycinamidinotransferas , som kodas för av GATM , som ligger på den långa armen av kromosom 15 . AGAT-brist ärvs på ett autosomalt recessivt sätt, vilket innebär att patogena varianter måste ärvas från varje förälder. Detta enzym katalyserar det första steget i kreatinbiosyntesen , kombinationen av arginin och glycin för att bilda guanidinoacetat , vilket också resulterar i bildning av ornitin som en biprodukt. Dessa reaktioner sker främst i njurarna och bukspottkörteln . De kliniska manifestationerna av AGAT-brist orsakas av de minskade mängderna kreatin som produceras. [ citat behövs ]
Diagnos
AGAT-brist kan misstänkas från kliniska fynd, även om det finns betydande fenotypisk överlappning med de vanligaste symtomen på intellektuell funktionsnedsättning och muskelsvaghet. Laboratorietester av plasma och urin visar minskade nivåer av kreatin och guanidinoacetat . Icke-specifika förhöjningar av metaboliter vid urintestning som är normaliserade till kreatinin kan verka falskt förhöjda. Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) av hjärnan kommer också att visa frånvaro av kreatin, som normalt är närvarande. Detta fynd är inte specifikt för AGAT-brist, det kan observeras i alla tre cerebrala kreatinbrister. Kombinationen av biokemiska tester och MRS-fynd kan starkt tyda på AGAT-brist. Bekräftelse skulle oftast göras med molekylär testning av GATM . Identifiering av bialleliska patogena varianter i GATM skulle vara bekräftelse på en diagnos av AGAT-brist. Osäkra fynd vid molekylär testning kan kanske bekräftas genom enzymanalyser eller genom att mäta kreatinupptag i fibroblaster. Prenatal testning för AGAT-brist kan utföras på chorionic villi- prover om de orsakande patogena varianterna i familjen är kända.
Behandling
Huvudfokus för behandling av AGAT-brist är tillskott av kreatin, med målet att fylla på cerebralt kreatin till normala nivåer. Detta görs med oralt kreatintillskott. Behandlingen är mest effektiv om den påbörjas tidigt i livet, innan symtomen är uppenbara. Behandling hos drabbade individer vänder inte intellektuell funktionsnedsättning eller förbättrar kognitiv funktion. För behandling i alla åldrar, även om intellektuell funktionsnedsättning var närvarande, visade alla individer förbättring av muskelsvaghet. Hos ett asymtomatiskt syskon, som påbörjades på behandling på grund av den tidigare diagnosen av ett drabbat syskon, resulterade tidig intervention med kreatintillskott i förbättrade resultat jämfört med deras obehandlade syskon i samma ålder. Förutom kliniska fynd kan behandlingens effektivitet övervakas genom att följa kreatinnivåerna i blod och urin samt kreatinsignalen från MRS. Eftersom kreatin snabbt omvandlas och utsöndras som kreatinin , måste behandlingen vara livslång för att fortsätta att gynna patienten. Behandling under de första åren av hjärnans utveckling är viktigast för att bevara hjärnans funktion. [ citat behövs ]