Albert de la Chapelle

Albert de la Chapelle
Född	11 februari 1933 Helsingfors, Finland
dog	10 december 2020 (2020-12-10) (87 år) Helsingfors, Finland
Nationalitet	finska
Alma mater	Helsingfors universitet
Makar)	1. Annikki Maria Åström 2. Clara D. Bloomfield (ca 1984-2020; hennes död)
Vetenskaplig karriär
institutioner	Ohio State University
Hemsida	https://medicine.osu.edu/cancer-biology-genetics/directory/faculty/de-la-chapelle-albert/pages/index.aspx

Albert Fredrik de la Chapelle , MD, Ph.D (11 februari 1933 – 10 december 2020) var en finsk humangenetiker , mångårig chef för Finlands första avdelning för medicinsk genetik vid Helsingfors universitet , och därefter professor i human cancergenetik vid Ohio State University . Han var mest känd för sin roll i klargörandet av genetiken för ärftlig kolorektal cancer och Lynch syndrom .

Biografi

Personligt liv och utbildning

Albert de la Chapelle föddes 1933, Helsingfors , en av tre söner (tillsammans med Claës-Henrik och Gustaf) till Claës Carl Fredrik René de la Chapelle (1900-1974) och Stina Serlachius (1902-1984). Han tillbringade sin tidiga barndom på sina föräldrars äppelodling. Han gick i skolan lokalt och gick senare till gymnasiet i Helsingfors. Efter examen från gymnasiet 1950 skrev han in sig direkt till läkarutbildningen vid Helsingfors universitet, och fick sin MD 1957 efter ett uppehåll för att slutföra 11 månaders militärtjänst vilket resulterade i graden av löjtnant. Han arbetade sedan på sin doktorsexamen och tog examen från Helsingfors universitet 1962. Han var styrelsecertifierad i internmedicin och klinisk genetik i Finland.

De la Chapelle var gift med Clara D. Bloomfield .

Karriär

Paul Marks biokemilabb vid Columbia University , New York, 1966–1968; för en termin i Blood Group Unit av Ruth Sanger och Rob Race vid University of London 1974, och ett år i molekylärgenetiklabbet av Dr Jean-Claude Kaplan vid University of Paris 1981–82. Han innehade Finlands första professur i medicinsk genetik vid Helsingfors universitet mellan 1974 och 1997, när han flyttade till Ohio State University i syfte att bygga upp ett humancancergenetikprogram. Han innehar för närvarande en lärostol i Human Cancer Genetics i programmet som omfattar mer än 20 lärare och mer än 200 totalt personal. De la Chapelle var gift med Dr. Clara D. Bloomfield , expert på leukemi .

Bidrag till vetenskapen

Genetik för könsbestämning

De la Chapelle var under klinisk utbildning i endokrinologi när en artikel publicerades 1959 som beskrev förlusten av en X-kromosom (45,X) vid Turners syndrom . Han grundade det första humana cytogenetiklaboratoriet i Finland och koncentrerade sig först på cytogenetiken vid Turners syndrom. Det visade sig att förutom 45,X var strukturella abnormiteter av den enda X-kromosomen ofta involverade, såväl som mosaicism . Genotyp/fenotyp korrelationer beskrevs. Den resulterande publikationen blev de la Chapelles första genombrottspublikation och även hans Ph.D. avhandling om cytogenetik i Turners syndrom; på den tiden var det den mest omfattande studien på området.

XX manligt syndrom (de la Chapelle syndrom)

Med inriktning på abnormiteter som påverkar könsbestämningen publicerade de la Chapelle det första exemplet på en hane med karyotypen 46 ,XX. Detta var det första steget mot etableringen av det XX manliga syndromet . Det kallas nu av OMIM som 46,XX sex reversal 1, förkortat SRXX1, OMIM #400045 (http://omim.org). Uppenbarligen kan XX män ge värdefull insikt i könsbestämningsgener och mekanismer som var okända vid den tiden. De la Chapelle arbetade med finska, franska och amerikanska genetiker för att lösa mysteriet med manlighet utan Y. Under perioden 1964 till 1990 skrev han 45 referentgranskade artiklar i ämnet könsbestämning. Till slut upptäcktes det (i) att X- och Y-kromosomerna delar en liten pseudoautosomal region som parar sig och rekombinerar i meios , (ii) att de flesta XX-hanar uppstår som en konsekvens av oavsiktlig ojämlik rekombination i den paternala meiosen, vilket överför hanen -bestämmande region från Y till X). Strax efter denna upptäckt klonades den manliga bestämningsgenen SRY (av andra).

de la Chapelle dysplasi

1972 beskrevs en sällsynt ny, recessivt ärvd dödlig skelettdysplasi kännetecknad av extrem mikromeli (korta lemmar) . Den underliggande mutationen, homozygositeten för p.T512K i SLC26A2 -genen, visade sig senare vara ansvarig för syndromet. Syndromet kallas "de la Chapelle dysplasia" (DLCD; OMIM #256050). Ett alternativt namn är Atelosteogenesis typ 2.

Länkkartläggning och positionell kloning av sjukdomsalstrande gener

De la Chapelle bestämde sig för att börja klargöra den genetiska grunden för ett 30-tal sjukdomar (de flesta recessivt ärftliga) som var kända för att vara kraftigt överrepresenterade i den finska befolkningen på grund av dess grundarnatur, dvs. den nuvarande populationen härrör från ett litet antal nybyggare utan betydande tillströmning på senare tid. Sjukdomarna sägs utgöra det "finska sjukdomsarvet". De la Chapelle-laboratoriet förvandlades snart till en molekylärgenetik som huvudsakligen arbetade med restriktionsfragmentlängdpolymorfismer som markörer . Framträdande användning av de starka länkojämviktsmönstren var ett viktigt verktyg. Sjukdom efter sjukdom kartlades till kritiska genomiska intervall. positionell kloning identifierades de skyldiga generna baserat på förekomsten av patogena mutationer. Antalet studerade sjukdomar är cirka 24, inklusive några "icke-finska" sjukdomar som Peutz–Jeghers syndrom , och några där de la Chapelle-gruppen kartlade regionen men genen hittades av andra. Dessa omfattande fynd publicerades mellan cirka 1987 (Choroideremia, en "finsk" sjukdom) och 2011 (MOPD1-sjukdom i Ohio Amish).

Den genetiska grunden för Lynch syndrom

Dr. Henry Lynchs namn är kopplat till ett tillstånd, Lynch Syndrome (tidigare Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer, HNPCC), som kännetecknas av en kraftigt ökad risk för kolorektal- och endometriecancer , plus en måttligt ökad risk för ~7 andra cancerformer. 1992 hade samarbeten mellan finska, amerikanska, Nya Zeeland och kanadensiska forskare lett till studien av två exceptionellt stora familjer som var gynnsamma för kopplingsanalys. Att genotypa dessa i Helsingfors ledde till ett genombrott; övertygande koppling hittades till ett lokus på kromosom 2p som sedan visades hysa MSH2 -genen.

Detta bevisade för första gången att Lynch syndrom existerar som en mendelsk sjukdom . Dessutom visades tumörer från dessa familjer uppvisa kraftigt reducerad DNA-reparation, numera kallad och mätt som mikrosatellitinstabilitet (MSI) eller missmatch reparationsbrist .

Denna artikel var den första av tre tidiga beskrivningar av mikrosatellitinstabilitet, vilket representerade ett stort genombrott med translationella konsekvenser. Dessutom etablerade den kopplingen mellan mikrosatellitinstabilitet och den ärftliga formen av kolorektal cancer. 2015, två decennier senare, var Dr. de la Chapelle medförfattare till en artikel som beskrev dramatiska resultat av terapi med anti-PD-1-antikroppar hos patienter med mikrosatellit-instabila tumörer. Kartläggningen av MSH2 och upptäckten av MSI ledde till en lavin av forskning riktad mot de presumtiva humana homologerna av redan kända jästfelmatchningsreparationsgener. I slutändan klonades 4 gener för felmatchningsreparation och visade sig orsaka Lynch-syndrom: MSH2 (2p), MLH1 (3p); MSH6 (2p) och PMS2 (7p). Dr. de la Chapelles grupp bidrog till kloningen och karakteriseringen av dessa gener. Upplösningen av Lynch syndrom har haft och kommer att få viktiga konsekvenser eftersom sjuklighet och dödlighet kan reduceras avsevärt hos mutationspositiva individer genom klinisk övervakning och interventioner. Det uppskattas att cirka 30 000 nya fall av LS skulle upptäckas varje år i USA förutsatt att alla familjemedlemmar i riskzonen till drabbade individer screenades för probandens mutation . Sådan screening praktiseras alltmer på många institutioner och sjukhus runt om i världen.

Gener som predisponerar för sköldkörtelcancer

Från och med 1997 har en huvudkomponent i de la Chapelles forskning fokuserat på att upptäcka och kommentera genmutationer som predisponerar för sköldkörtelcancer, TC. De la Chapelle-laboratoriet förlitar sig på stor erfarenhet från arbetet med det finska sjukdomsarvet (se ovan) och har använt kopplings- och kopplingsojämviktsanalys för att leta efter gener med hög penetrans . För gener med låg penetrans genomomfattande associationsanalys ( GWAS) utförts. För närvarande har ett 10-tal gener med hög penetrans och ett 15-tal varianter med låg penetrans hittats och kommenterats. Det blir allt tydligare att många predisponerande gener med hög penetrans finns, men var och en är sällsynt eller extremt sällsynt.

Istället står enkelnukleotidpolymorfismer och andra varianter av låg penetrans för det mesta av den genetiskt bestämda risken. Pågående forskning i de la Chapelle-labbet syftar till att belysa de funktionella aspekterna av de detekterade generna eller varianterna. I slutändan, när upp- och nedströmsvägar etableras, kommer denna information att informera forskning som försöker skapa läkemedel för att behandla TC. Dessutom är effekterna av varianterna med låg penetrans additiv, vilket gör att omfattningen av genetisk risk för TC kan förutsägas hos individer som studeras för TC. De la Chapelle-labbet tillhör ett stort och aktivt sköldkörtelcancerprogram vid Ohio State University. Den kliniska delen av gruppen är väsentlig för att tillhandahålla avgörande material för de aktuella laboratorieexperimenten. Dessutom, med en aktiv grupp av genetiska rådgivare vid OSU är förvärvet och karakteriseringen av familjer med mer än en medlem som påverkas av TC effektivt och användbart för genetiska studier.

Genus inom idrotten

De la Chapelle är en av de första forskarna som reste sig för att motsätta sig Internationella olympiska kommitténs (IOC) hantering av frågan om könskontroll inom idrott . På 1960-talet fanns det negativ publicitet om vissa idrottare som tävlade som kvinnor. Deras utseende sades vara maskulint och det antogs att de var män som maskerade sig som kvinnor. IOC antog en "könsverifiering"-procedur som förlitade sig på att skriva kvinnliga idrottare för könskromatin , en enkel procedur.

Det var uppenbart att vissa kvinnor skulle testa "negativa" för X-kromatin även om de inte har några maskulina egenskaper alls. Denna grupp kvinnor omfattar individer med androgenokänslighetssyndromet vars karyotyp är 46,XY men vars anatomi är normal och andra tillstånd. De skulle "misslyckas" med könskromatintestet och skulle inte få tävla som honor. IOK var inte villig att erkänna detta misstag, som avslöjades i en landmärkestidning av de la Chapelle. Snart gick andra forskare samman och efter år av offentlig och stängd dörrargumentation övergav IOK äntligen könskromatin-testet (och senare SRY -genen). Frågan om kvinnor med ett maskulint utseende (och muskelstyrka) på grund av medfödda abnormiteter i könshormonmetabolismen kräver detaljerade studier av de sällsynta individer som är drabbade och som tävlar i sport.

Andra aktiviteter

De la Chapelle hade många intressen utöver genetik. Han växte upp med jakt och fiske och hans hängivenhet för naturen fortsätter. Skeet skytte blev mer än en hobby; han representerade Finland i världscuper och andra skyttetävlingar. Hans bästa resultat var en bronsmedalj i ett EM.

De la Chapelle redigerade och var medförfattare till tre böcker som beskriver historien och sociologin på tre platser där han bodde. Den lilla boken om Kalby beskriver hans sommarhus i Tenala , Finland, beläget cirka 1 km från hans barndomshem.

I Patricierhuset vid skvären beskrivs fastigheten Bulevarden 10 i centrala Helsingfors mycket detaljerat. De la Chapelle bodde där mellan cirka 1941 och 1963. 8060 Olentangy River Road, Delaware, Ohio 43015 beskriver en fastighet i Delaware County, Ohio i utkanten av Columbus.

De la Chapelle var också en beskyddare för konsten. Han startade en konstsamling och stiftelse ( Albert de la Chapelles Konststiftelse ) som ska bygga ett museum i Ekenäs och skänka det till Raseborg stad .

Utvalda utmärkelser och utmärkelser

• Anders Jahre-priset för medicin, Universitetet i Oslo, 1989.
• Medlem, European Molecular Biology Organisation , EMBO 1989.
• Hedersdoktor i medicin, Uleåborgs universitet, Finland 1994, Uppsala universitet, Sverige 1995.
• Mauro Baschirotto-priset, European Society of Human Genetics , 2002.
• William Allan Award, American Society of Human Genetics 2002.
• Lifetime Achievement Award, the Collaborative Group of the Americas, 2017.

Akademimedlemskap

• Finska Vetenskapsförbundet 1975; hedersmedlem 1991.
• Kungliga Vetenskapsakademien 1991.
• Finlands Akademi 1997. Första någonsin från det medicinska området
• National Academy of Sciences USA 1997.

externa länkar

• "Albert de la Chapelle" . Ohio State University . Hämtad 2 mars 2015 .
• de la Chapelle, Albert i Biografiskt lexikon för Finland (på svenska).