3-M syndrom

3-M syndrom
Specialitet	Medicinsk genetik

3-M syndrom eller 3M3 är en sällsynt ärftlig sjukdom som kännetecknas av kraftig tillväxthämning, ansiktsdysmorfi och skelettavvikelser. Namnet 3-M kommer från initialerna för de tre forskarna som först identifierade det: Miller, McKusick och Malvaux och rapporterade sina fynd i den medicinska litteraturen 1972. Mutationer i någon av följande tre gener: CUL7 , OBSL1 , och CCDC8 är ansvariga för uppkomsten av denna störning. Det ärvs genom ett autosomalt recessivt mönster och anses vara mycket sällsynt, hittills har mindre än 100 fall över hela världen identifierats. Diagnos baseras på förekomsten av kliniska egenskaper. Genetisk testning kan bekräfta diagnosen och identifiera den specifika genen som är involverad. Behandlingen syftar till att ta itu med tillväxt- och skelettproblem och kan innefatta kirurgisk benförlängning, adaptiva hjälpmedel och sjukgymnastik. En endokrinolog kan hjälpa till med tillväxthormonersättning och lämpliga utvärderingar under puberteten.

Symtom och tecken

Tillväxthämning

Individer med 3-M-syndrom har allvarlig prenatal tillväxthämning på grund av tillväxtförseningar under fosterutvecklingen vilket resulterar i låg födelsevikt. Tillväxtförseningar fortsätter efter födseln under hela barndomen och tonåren, vilket i slutändan leder till en kortväxthet. Tillväxtförseningar och omogen benutveckling (tillväxtfördröjning och försenad benmognad) fortsätter vanligtvis efter födseln (postnatalt), vilket leder till kortväxthet (dvärgväxt) med proportionell utveckling av armar och ben (i motsats till kortväxthet med onormalt små armar och ben) . I de flesta fall är spädbarn med 3M-syndrom ovanligt små och har en låg födelsevikt trots att de bärs till termin.

Ansiktsdysmorfi

Många drabbade spädbarn har också distinkta abnormiteter i huvudet och ansiktsområdet (kraniofacialt). Många av de fysiska egenskaper som är förknippade med sjukdomen är medfödda . I de flesta fall kan för tidig stängning av fibrösa leder (sagittala suturer) mellan vissa ben (parietalben) i skallen begränsa den laterala tillväxten av skallen, vilket gör att den ser onormalt lång och smal ut som är oproportionerlig till kroppsstorleken. Dessutom kan pannan vara onormalt framträdande och ansiktet kan vara triangulärt format med en hypoplast i mitten av ansiktet, spetsig haka. Spädbarn med denna störning kan också ha onormalt platta kinder och kindben, stora öron, framträdande mun med vitt spridda läppar och eller underutvecklade ben i överkäken (maxillär hypoplasi). Dessutom, i vissa fall, kan tänderna vara onormalt sammanträngda, särskilt mot framsidan av munnen (främre trängsel) och som ett resultat kan det övre resultatet, överkäken och nedre tänderna inte mötas ordentligt, de kan vara onormalt trängs ihop.

Skelettavvikelser

Skelettavvikelser är inte närvarande vid födseln utan utvecklas hos individen och inkluderar försenad benmognad, smala långa tubulära ben och höga kotkroppar. Ledhyperrörlighet och ökad risk för höftluxation har visats hos individer. Onormal krökning i ryggraden, antingen kyhoscholiosis eller hyperlordos , som orsakar ryggsmärta kan också upplevas från denna störning.

Andra avvikelser

Ytterligare fysiska avvikelser inkluderar en onormalt kort bred hals och bröstkorg, fyrkantiga axlar, utsvängda skulderblad, ovanlig böjning av det femte fingret och framträdande hälar kan ses hos vissa barn.

I vissa fall har män rapporterats ha nedsatt fertilitet på grund av den minskade produktionen av könshormoner och hypospadi , vilket är när öppningen av urinröret är på undersidan av penis istället för spetsen. Däremot rapporteras kvinnor ha normal äggstocksfunktion med denna störning.

Orsaker

3-M syndrom orsakas oftast av en mutation i genen CUL7 som drabbar tre fjärdedelar av de drabbade individerna, inklusive de i Yakut-populationen, men kan även ses med mutationer i generna OBS1 och CCDC8 vid lägre frekvenser, cirka 16 procent fall av denna störning. Mutationer i andra gener, av vilka några inte har identifierats, står för de återstående fallen.

Detta är en ärftlig sjukdom och kan överföras från förälder till avkomma i ett autosomalt recessivt mönster. En individ måste få två kopior av den muterade genen, en från varje förälder, för att ha 3-M-syndrom. En individ kan vara en bärare av sjukdomen om de ärver endast en mutant kopia av genen, men inte kommer att uppvisa några av de symtom som är förknippade med sjukdomen.

Mekanism

CUL7 mutationer

Majoriteten av patienter med 3-M syndrom har identifierats med CUL7-mutationer. Cullin 7-genen innehåller instruktioner för att göra proteinet Cullin-7. Cullin-7 fungerar som ställningsprotein i E3 ubiquitinligaskomplexet. Detta komplexs roll är att märka skadade och överflödiga proteiner i cellen med ubiquitin . Intracellulära och extracellulära signaler inom cellen reglerar i hög grad när och vilka proteiner som är taggade med ubiquitin. När det väl är fäst vid proteinet fungerar ubiquitin som en signalmolekyl till proteasomerna , som sedan binder till de ubiquinerade proteinerna och bryter ned dem. Detta ubiquitin-proteasomsystem fungerar som cellens kvalitetskontrollsystem genom att bryta ner oönskade proteiner. Dessutom reglerar systemet nivån av proteiner involverade i kritiska cellaktiviteter såsom tidpunkten för celldelning och tillväxt. Mutationer i CUL7-genen blockerar förmågan hos cullin-7-proteinet att sammanföra komponenterna i detta E3 ubiquitinligaskomplex. Detta leder till försämrad ubiquination och därmed aggregation av skadade, felveckade och överskott av proteiner. Störning av proteinnedbrytningsprocessen spelar en roll i patogenesen av prenatal tillväxthämning hos människor, en nyckelfunktion i 3-M-syndromet. De skelettavvikelser som finns hos individer med denna sjukdom tyder på att denna gen kan spela en roll i den endokondrala förbeningsprocessen. Preliminära data tyder på att CUL7 faktiskt är involverad i kondrocyttillväxt och proliferation.

OBS1 och CCDC8 mutationer

Inte mycket är känt om mutationerna i generna OBS1 och CCD8 och deras funktion i tillväxt och utveckling än så länge. Men implikationerna av 3M-syndromet tyder på att båda dessa gener kodar för proteiner som spelar en roll i CUL7 ubiquinationsvägen.

Diagnos

På grund av det faktum att många av de abnormiteter som är förknippade med denna störning är medfödda, är förekomsten av dessa kliniska egenskaper vid födseln vanligtvis tillräcklig för att ställa diagnosen. Diagnos föreslås hos barn med följande: låg födelsevikt, kraftig tillväxthämning, typiska ansiktsdrag och karakteristiska radiologiska fynd.

I vissa fall kan tillväxthämning och/eller andra karakteristiska fynd som tyder på Three M-syndrom upptäckas före födseln med ultraljud. I fetal ultraljud används reflekterade ljudvågor för att skapa en bild av fostret under utveckling.

• Radiografiska fynd kan visa de skelettmissbildningar som är karakteristiska för denna sjukdom, men dessa kan dock ses hos individen först efter de två första levnadsåren. Dessa avslöjar vanligtvis långa ben som är smala, höga kotkroppar som förkortas med tiden, små bäckenben, en bred bröstkorg med smala revben och försenad benålder hos drabbade individer.

Molekylär genetisk testning kan göras på individen för att bekräfta diagnosen och specificera vilka av generna som var inblandade. Den rekommenderade ordningen för att testa de tre generna är sannolikheten för att en mutation inträffar i den genen: 77,5 % för CUL7 , 16 % för OBSL1 , och andelen är okänd för CCDC8 eftersom den är så sällsynt. Tre vanliga molekylära metoder som används för att testa för mutationer i en specifik gen är en deletions-/dupliceringsanalys, målinriktad variantanalys eller en sekvensanalys av hela den kodande regionen.

Förebyggande

Eftersom 3-M-syndrom är ett genetiskt tillstånd finns det inga kända metoder för att förhindra denna sjukdom. Däremot kan genetiska tester på blivande föräldrar och prenatal testning , som är ett molekylärt test som screenar för eventuella problem i hälsan hos ett foster under graviditeten, för familjer med en historia av denna sjukdom för att fastställa fostrets risk att ärva denna genetiska oordning.

Behandling

Behandling av 3-M syndrom är inriktad på de specifika symtom som presenteras hos varje individ. Eftersom de olika symtomen på denna störning hanteras på rätt sätt och drabbade individer som har normal mental utveckling, är 3-M-syndrom inte ett livshotande tillstånd och individer kan leva ett nästan normalt liv med normal livslängd.

Behandling kan involvera samordnade insatser från många sjukvårdspersonal, såsom barnläkare , ortopeder , tandläkare och/eller andra specialister beroende på symptomen.

• Möjliga behandlingsalternativ för kortväxthet är kirurgisk benförlängning eller tillväxthormonbehandling.
• Ortopediska tekniker och kirurgi kan användas för att behandla vissa skelettavvikelser.
• Plastikkirurgi kan också utföras på individer för att hjälpa till att korrigera vissa kranio-ansiktsavvikelser.
• Individer med tandavvikelser kan genomgå korrigerande procedurer som hängslen eller orala operationer.

Genetisk rådgivning kommer att vara till nytta för drabbade individer och deras familjer. Familjemedlemmar till drabbade individer bör också få regelbundna kliniska utvärderingar för att upptäcka eventuella symtom och fysiska egenskaper som potentiellt kan associeras med Three M-syndrom eller heterozygositet för sjukdomen. Annan behandling för Three M-syndrom är symtomatisk och stödjande.

När diagnosen väl har diagnostiserats ska barnet ses och övervakas med avseende på tillväxt och pubertetsutveckling och för övervägande av behandling med tillväxthormon (GH). Det rekommenderas var 6–12:e månad tills den slutliga höjden uppnåtts. Adaptiva hjälpmedel för kortväxta och sjukgymnastik är möjliga behandlingsalternativ.

Nyfödda bör genomgå en ultraljudsundersökning av höften för att undersöka utvecklingsdysplasi i höften. Barn kan behandlas kan behandlas med rekombinant humant GH (r-hGH). I släkten är svaret blygsamt, men en behandlingsprövning över 1 år kan visa ett rimligt svar. I detta fall bör r-hGH fortsätta på lång sikt. Högre r-hGH-doser har använts i enskilda fall. Frågor om fertilitet bör diskuteras med manliga patienter i slutet av puberteten och spermaanalys erbjuds.

Forskningsanvisningar

Ny forskning har fokuserats på att studera stora serier av fall av 3-M-syndrom för att tillåta forskare att få mer information bakom generna som är involverade i utvecklingen av denna sjukdom. Att veta mer om den bakomliggande mekanismen kan avslöja nya möjligheter för behandling och förebyggande av genetiska störningar som 3-M syndrom.

• En studie tittar på 33 fall av 3M-syndrom, 23 av dessa fall identifierades som CUL7-mutationer: 12 är homozygoter och 11 är heterozygoter. Denna nya forskning visar genetisk heterogenitet i 3M-syndrom, i motsats till den kliniska homogeniteten . Ytterligare studier pågår fortfarande och kommer att leda till förståelsen av denna nya information.
• Denna studie ger mer insikt om de tre generna som är involverade i 3M syndrom och hur de interagerar med varandra i normal utveckling. Det ledde till upptäckten att CUL7, OBS1 och CCDC8 bildar ett komplex som fungerar för att upprätthålla mikrotubuli och genomisk integritet.
• Nyligen genomförda studier föreslår att CUL&-, OBSL1- och CCDC8-proteiner bildar ett 3M-komplex som fungerar för att upprätthålla mikrotubuli och genomintegritet och normal utveckling.