Ärftlig folatmalabsorption
| Ärftlig folatmalabsorption | |
|---|---|
| Andra namn | Medfödd folatmalabsorption |
 | |
| Ärftlig folatmalabsorption ärvs på ett autosomalt recessivt sätt | |
| Specialitet | Medicinsk genetik |
Ärftlig folatmalabsorption ( HFM ) är en sällsynt autosomal recessiv störning som orsakas av funktionsförlustmutationer i den protonkopplade folattransportörgenen (PCFT), vilket resulterar i systemisk folatbrist och försämrad leverans av folat till hjärnan .
tecken och symtom
Drabbade spädbarn uppträder inom några månader efter födseln med misslyckande och allvarlig folatbrist, manifesterad som makrocytisk anemi och utvecklingsförseningar . Det kan finnas (i) pancytopeni , (ii) diarré och/eller mukosit och/eller (iii) immunbrist på grund av T-cellsdysfunktion och hypoimmunoglobulinemi som resulterar i lunginflammation vanligtvis på grund av Pneumocystis jirovecii . Nyligen beskrevs flera spädbarn med immunbristsyndromet. Obehandlad, eller med otillräcklig behandling, finns det progressiva systemiska och neurologiska tecken med ett spektrum av manifestationer inklusive anfall som ofta är svårbehandlade. Honor med HFM är fertila och får normala avkommor om de är tillräckligt med folat under graviditeten. Försökspersoner som bär en muterad PCFT- allel är normala. De genomiska och kliniska egenskaperna hos HFM granskades nyligen.
Patofysiologi
Omfattande kliniska studier har fastställt att HFM beror på (i) försämrad intestinal absorption av folater och (ii) försämrad transport av folater över blod-choroideus plexus- cerebrospinalvätskebarriären (CSF). Därför har patienter med HFM mycket låga eller odetekterbara folatnivåer i blodet. När en blygsam dos av ett folat ges via munnen uppstår en försämrad absorption av folat i tarmen utan andra tecken på malabsorption . [ citat behövs ]
Molekylär patogenes
Den molekylära grunden för HFM etablerades 2006 med identifieringen av den protonkopplade folattransportören (PCFT) som mekanismen för intestinal absorption av folater och upptäckten av funktionsförlustmutationer i denna transportör hos patienter med en klinisk diagnos av HFM. Därför, utöver de karakteristiska kliniska egenskaperna, är genotypning nu tillgänglig för att fastställa diagnosen HFM. [ citat behövs ]
PCFT
PCFT är beläget på kromosom 17q11.2 och består av 459 aminosyror , med fem exoner , och en MW på cirka 50 kDa. Den sekundära strukturen har etablerats och består av tolv transmembrandomäner med N- och C-terminalerna riktade in i cytoplasman . Egenskaperna hos denna transportör och dess fysiologiska och farmakologiska roller har nyligen granskats. Element av PCFT-reglering har beskrivits och inkluderar de minimala promotorn, vitamin D och NRF1- svarselement. PCFT fungerar mest effektivt när det finns en stark transmembran pH-gradient. åtföljs transport av en folatmolekyl över cellmembranet av ett tillräckligt antal protoner för att resultera i en positiv laddning och ström förmedlad av det ternära bärarkomplexet. Det är pH-gradienten som finns över det apikala borstkantsmembranet i det proximala jejunum, där PCFT uttrycks i hög grad, som driver absorptionen av folat i tarmen. PCFT uttrycks i mindre utsträckning på andra ställen i tunn- och tjocktarmen tillsammans med det kanalikulära membranet i den hepatiska sinusoiden och i det apikala borstgränsmembranet i njurens proximala tubuli . Dess funktion på dessa senare platser är dock oklar. Som indikerat ovan uttrycks PCFT också vid det basolaterala membranet av ependymala celler i choroid plexus där det förmodligen spelar en roll vid transport av folater in i CSF.
Diagnos
CSF-folatnivån är vanligtvis omöjlig att upptäcka vid tidpunkten för diagnos. Även när folatnivån i blodet är korrigerad, eller långt över det normala, förblir CSF-folatnivån låg, vilket överensstämmer med försämrad transport över plexus choroid. Den normala CSF-folatnivån hos barn under de tre första levnadsåren ligger i intervallet 75 till 150 nM. Hos patienter med HFM är det verkligen mycket svårt, sällan möjligt, att få CSF-folatnivån till det normala intervallet även med betydande doser av parenteralt folat
Differentialdiagnos
HFM måste särskiljas från cerebral folatbrist (CFD) – ett syndrom där det finns normal intestinal folatabsorption, utan systemisk folatbrist, men en minskning av CSF-folatnivåerna. Detta kan åtfölja en mängd olika störningar. En form av CFD beror på förlust av mutationer i folatreceptor-α, (FRα), som transporterar folater via en endocytisk process. Medan PCFT uttrycks primärt vid det basolaterala membranet av plexus choroid, uttrycks FRα primärt vid det apikala borstkantsmembranet. Till skillnad från patienter med HFM uppvisar patienter med CFD neurologiska tecken några år efter födseln. Grunden för förseningen i uppkomsten av kliniska manifestationer på grund av förlust av FRα-funktion är inte klar; de normala folatnivåerna i blodet kan vara skyddande, men under en begränsad tid.
Behandling
Eftersom HFM är en sällsynt sjukdom finns det inga studier som definierar dess optimala behandling. Korrigering av den systemiska folatbristen, med normalisering av folatnivåer i blodet, uppnås lätt med höga doser oralt folat eller mycket mindre doser av parenteralt folat. Detta kommer snabbt att korrigera anemi , immunbrist och GI-tecken. Utmaningen är att uppnå adekvat behandling av den neurologiska komponenten av HFM. Det är viktigt att folatdosen är tillräckligt hög för att uppnå CSF-folatnivåer så nära det normala intervallet för barnets ålder som möjligt. Detta kräver noggrann övervakning av CSF-folatnivån. Det fysiologiska folatet är 5-metyltetrahydrofolat men den tillgängliga orala formuleringen är otillräcklig för behandling av denna sjukdom och en parenteral form är inte tillgänglig. Det optimala folatet vid denna tidpunkt är 5-formyltetrahydrofolat som efter administrering omvandlas till 5-metyltetrahydrofolat. Den racemiska blandningen av 5-formyltetrahydrofolat (leucovorin) är allmänt tillgänglig; den aktiva S-isomeren, levoleucovorin , kan också erhållas. Parenteral administrering är den optimala behandlingen om det är möjligt. Folsyra ska inte användas för behandling av HFM. Folsyra är inte ett fysiologiskt folat. Det binder hårt till, och kan förhindra, FRα-medierad endocytos som spelar en viktig roll i transporten av folater över plexus åderhinnan in i CSF (se ovan). För ytterligare överväganden om behandling, se GeneReviews .
Epidemiologi
Från och med juni 2014 (den senaste uppdateringen om HFM i GeneReviews ) hade totalt 32 familjer rapporterats med en klinisk diagnos av HFM som det fanns genotypisk bekräftelse på i 24 familjer. Sedan dess har ytterligare två bekräftade fall rapporterats och ytterligare ett fall rapporterats baserat på enbart en klinisk diagnos. De flesta fall kommer från släktingar med homozygota mutationer. Det finns tre fall av HFM från icke-släktingar där det fanns heterozygota mutationer. HFM-fall är över hela världen med mestadels privata mutationer. Emellertid har ett antal familjer av Puerto Ricas härkomst rapporterats med en vanlig patogen variant vid ett splitsningsreceptorställe vilket resulterar i deletion av exon 3 och frånvaro av transportfunktion. En efterföljande befolkningsbaserad studie av nyfödda spädbarn i Puerto Rico identifierade närvaron av samma variant på ön. De flesta av de patogena varianterna resulterar i en fullständig förlust av PCFT-proteinet eller punktmutationer som resulterar i fullständig förlust av funktion. Emellertid kan kvarvarande funktion detekteras med några av punktmutanterna.
Siffror
