YWHAH

YWHAH
Protein YWHAH PDB 2c63.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, YWHA1, tyrosin 3-monooxygenas/tryptofan 5-monooxygenas aktiveringsprotein eta
Externa IDs
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

14-3-3 protein eta även kallat 14-3-3η är ett protein som hos människor kodas av YWHAH -genen .

Fungera

Denna genprodukt tillhör 14-3-3 -familjen av proteiner som normalt är intracellulära till sin natur och hjälper till att förmedla signaltransduktion genom att binda till fosfoserininnehållande proteiner. Denna mycket konserverade proteinfamilj finns i både växter och däggdjur, och detta protein är 99 % identiskt med mus-, råtta- och nötkreatursortologer . Denna gen innehåller en 7 bp upprepningssekvens i dess 5' UTR , och förändringar i antalet av denna upprepning har associerats med tidig schizofreni .

Protein-protein interaktioner

YWHAH har visat sig interagera med:

Externalisering

14-3-3n är normalt intracellulärt. Två huvudmekanismer som resulterar i frisättning av 14-3-3η till den extracellulära miljön har rapporterats:

  1. exosomal förmedlad process; och
  2. nekroptos;

14-3-3-proteiner är komponenter i små extracellulära vesiklar som utsöndras av de flesta, om inte alla, celler. Tumörnekrosfaktor alfa-stimulering av makrofager, men inte IL-6, främjar utsöndringen av 14-3-3η in i det extracellulära utrymmet genom en TNF alfa-beroende nekroptotisk mekanism.

Roll vid reumatoid artrit

En systematisk litteraturöversikt från 2021 publicerad av författare från NHS Foundation Trust i Storbritannien drar slutsatsen följande om 14-3-3n-biomarkören:

  1. adekvata bevis för att hjälpa till att bedöma sanningshalten i diagnosen och svårighetsgraden av tidig reumatoid artrit (RA);
  2. kan kombineras med befintliga markörer för svårighetsgrad och för att tillhandahålla möjliga sätt att stratifiera patienter i mer effektiva behandlingsgrupper; och
  3. ett välkommet nytillskott för reumatologs diagnostik, behandling och strategi vid RA.

Roll av extracellulär 14-3-3η

Exogen 14-3-3η-stimulering har rapporterats stimulera olika celltyper inklusive makrofager, monocyter och fibroblastliknande synoviocyter som aktiverar nyckelcellssignaleringskaskader inklusive:

  1. JAK-STAT signalväg
  2. PI3K/AKT/mTOR-väg
  3. MAPK/ERK väg
  4. JNK/AP-1-väg
  5. FOXO3 - SNAI1

Stimulering av celler med extracellulär 14-3-3η har rapporterats öka nyckelfaktorer som är relevanta för patofysiologin för reumatoid artrit, inklusive:

  1. Tumörnekrosfaktor alfa
  2. Interleukin 6
  3. CCL2 /MCP-1
  4. Matrix metalloproteinas (MMP)
  5. RANKL

Exogen stimulering av humana fibroblastliknande synoviocyter, på ett dosberoende sätt, resulterade i utvecklingen av invadosomer. Tystnad av 14-3-3n via shRNA resulterade i minskad invadosombildning. Invadosomer är fingerliknande projektioner som knoppar från cellmembranet och är direkt associerade med att öka den migrerande eller invasiva potentialen hos celler. Vid RA kan detta förklara hur sjukdomen reser till närliggande leder.

Sammantaget uppreglerar extracellulärt 14-3-3η pro-inflammatoriska faktorer direkt som riktas mot små molekyler och/eller biologiska sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), inklusive TNF, IL-6 och Janus kinaser. Tabellen nedan definierar läkemedlen efter mål.

Mål Inhibitor
Tumörnekrosfaktor Adalimumab

Golimumab

Etanercept

Certolizumab

Inflixamab

Inflectra

Interleukin 6 Tocilizumab

Sarilumab

Janus Kinase Tofacitnib

Upadacitinib

Baricitinib

Ruxolitinib

Fedratinib

Viktiga kliniska rön

Mängden oberoende bevis som stöder den kliniska användbarheten av 14-3-3η fortsätter att expandera. Från och med 2022 har det varit över 50 referentgranskade citat och 200 konferenshandlingar som beskriver det kliniska värdet av biomarkören 14-3-3η.

Diagnostiskt värde för 14-3-3η-markör. Som visas i tabellen ovan har ett antal studier utvärderat specificiteten, känsligheten och värdet av 14-3-3η i kombination med reumatoid faktor (RF) och/eller det anticykliska citrullinerade proteinet (ACPA, anti-CCP). Enligt Abdelhafiz et al. metaanalys av alla studier rapporterade en poolad sensitivitet på 73 % (95 % KI: 71 - 75) och en poolad specificitet på 88 % (95 % KI: 87 - 90). I en tidig odifferentierad polyartrit (EUPA) kohort från University of Sherbrooke där 14-3-3n bedömdes hos 331 försökspersoner, ökades den diagnostiska noggrannheten för RF, CCP och RF och/eller CCP med: 24,0 %, 36,8 % och 15,0 % respektive.

Prognostiskt värde för 14-3-3η-markören. En analys av 331 patienter från EUPA-kohorten med fem (5) års longitudinell uppföljning visade att baseline 14-3-3η positivitet, vid den diagnostiska cut-off på > 0,19 ng/ml, var associerad med mer radiografisk progression över de fem (5) åren. Ihållande och/eller förhöjd 14-3-3η-positivitet under loppet av de fem (5) åren av uppföljning var associerad med en högre sannolikhet för radiografisk progression. Seriell minskning av 14-3-3η på 0,76 ng/ml eller återgång till ett negativt test under uppföljning var associerat med mindre efterföljande röntgenprogression.

Seriella förändringar i 14-3-3η-markör med effektiv sjukdomshantering. 14-3-3η har beskrivits som en modifierbar markör, där nivåerna efter behandling har rapporterats minska, förbli oförändrade eller i vissa fall öka trots att patienter behandlas med olika klasser av terapi, inklusive småmolekylära och biologiska DMARDs som Metotrexat , Adalimumab, Tocilizumab, Tofacitinib och Upadacitinib. Minskningar efter behandling och/eller återgång till ett negativt 14-3-3η-test är typiskt förknippat med bättre patientresultat, medan ihållande positivitet och/eller ökningar av 14-3-3η-markören longitudinellt ofta är förknippade med sämre resultat.

Ytterligare forskning krävs för att avgöra om vissa terapier har en större inverkan på modifierbarheten av 14-3-3η. Aktuella data pekar mot mer av en proximal eller interaktiv effekt mellan 14-3-3η och TNF alfa.

Inriktning på drogfri remission . Med intåget av mer effektiva RA-behandlingar och mer aggressiva patienthanteringsstrategier är läkemedelsfri remission nu en möjlighet, men en viktig faktor när man avvänjs en patient från en DMARD är den åtföljande risken för uppblossning. I en kohort av 331 patienter från EUPA-kohorten, Carrier et al. visade att 14-3-3η-positivitet vid tidpunkten för remission var associerad med ökad sannolikhet för radiografisk progression. Även om ytterligare forskning krävs för att undersöka hur 14-3-3η informerar risken för uppblossning och radiografisk progression hos patienter som har uppnått remission, indikerar nuvarande data att patienter i klinisk remission med ett positivt 14-3-3η-test bör anses som högre risk för sjukdomsprogression.

Detektion av 14-3-3η pre-sjukdom eller andra artriter. Eftersom tidigare upptäckt av RA ofta är förknippad med bättre kliniska resultat, är och kommer det att fortsätta att vara av största vikt att utvärdera hur 14-3-3η informerar om risken för sjukdomsdebut hos asymtomatiska patienter. I en studie av Hitchon et al visade författarna att 14-3-3η-nivåer var detekterbara i 1:a gradens släktingar till patienter med diagnosen RA, och att nivåerna av 14-3-3η ökade hos 1:a gradens släktingar vid tidpunkten för övergången till RA. Författarna föreslog att 14-3-3η var en överhängande markör för RA-övergång. Ytterligare studier i en större undergrupp av patienter krävs för att fullständigt utvärdera när, varför och hur 14-3-3η-nivåerna ökar hos riskpatienter.

14-3-3η har också visat sig vara detekterbart hos lupuspatienter diagnostiserade med sekundär Sjögrens, om än vid lägre nivåer än RA-patienter.

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=YWHAH&oldid=1136082454 "