Rufsig
| Disheveled specifik domän | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Lösningsstruktur för musen Dvl-1 DEP-domän baserad på koordinaterna.
| |||||||||||
| Identifierare | |||||||||||
| Symbol | Rufsig | ||||||||||
| Pfam | PF02377 | ||||||||||
| InterPro | IPR003351 | ||||||||||
| PROSITE | PDOC50841 | ||||||||||
| |||||||||||
Disheveled ( Dsh ) är en familj av proteiner involverade i kanoniska och icke-kanoniska Wnt-signalvägar . Dsh (Dvl hos däggdjur) är ett cytoplasmatiskt fosfoprotein som verkar direkt nedströms om frisslade receptorer. Den har fått sitt namn från sin första upptäckt i flugor , där en mutation i den rufsade genen observerades orsaka felaktig orientering av kropps- och vinghår. Det finns ryggradsdjurshomologer i zebrafisk, Xenopus ( Xdsh ), möss ( Dvl1, -2, -3 ) och människor ( DVL-1, -2, -3 ). Dsh vidarebefordrar komplexa Wnt-signaler i vävnader och celler, i normala och onormala sammanhang. Det tros interagera med SPATS1 -proteinet när man reglerar Wnt-signalvägen.
Disheveled spelar viktiga roller i både embryot och vuxen, allt från cellulär differentiering och cellpolaritet till socialt beteende.
Medlemmar
Det finns tre mänskliga gener som kodar för de ojämna proteinerna:
Fungera
DVL är en integrerad del av Wnts kanoniska väg (β-catenin-beroende) och icke-kanonisk väg (β-catenin-oberoende). I någon av dessa verkar DVL nedströms om en Frizzled-receptor, även om vägarna är distinkta.
Wnt kanonisk väg
Den kanoniska Wnt-vägen, även känd som Wnt/β-catenin-vägen, aktiveras under utveckling, reglering, celldifferentiering och proliferation. Wnt kanoniska vägen flyttar DVL mellan cytoplasman och kärnan, via en konserverad nukleär exportsekvens (NES) och en nukleär lokaliseringssekvens (NLS), båda nödvändiga för korrekt funktion. Bindningen av Wnt till Frizzled-receptorer hjälper till att rekrytera DVL till membranet, vilket ger en plats för Axin och GSK3β att binda och fosforylera LRP5/6 (transmembrant lågdensitets lipoproteinreceptorrelaterat protein), vilket förhindrar konstitutiv nedbrytning av β-catenin. Förebyggandet av denna nedbrytning DVL möjliggör β-cateninuppbyggnad i kärnan, där det fungerar som en koaktivator för TCF (T-cellsfaktor) för att aktivera Wnt-responsiva gener. Omvänt, utan Wnt-signalering, bryter förstörelsekomplexet, tillverkat av APC, CKI, GSK3β och Axin, ned β-cateninuppbyggnaden, vilket håller koncentrationen av β-catenin i cellen låg.
Wnt icke-kanoniska vägar
Planar cellpolaritetsväg
Planar cell polarity pathway (PCP) är den mest anmärkningsvärda β-catenin-oberoende vägen - Wnt-signalen tas emot av Frizzled-receptorn, som vidarebefordrar signaler till DVL, som sedan fungerar som en grenpunkt för två oberoende vägar, vilket leder till aktiveringen av små GTPaser Rho och Rac. För Rho-grenen inducerar Wnt-signaler DVL att bilda ett komplex med Daam1 (Dishvelled associerad aktivator av morfogenes 1). Detta komplex interagerar sedan med Rho-guanin-nukleotidutbytesfaktor WGEF (svag likhet GEF), som aktiverar nedströmseffektorer som Rho GTPase och Rho-associerat kinas (ROCK), som aktiverar aktin- och cytoskelettarkitektur i cellen. För Rac-grenen aktiverar DVL Rac GTPase. Aktivering av Rac GTPase stimulerar nedströms effektorn c-Jun N-terminal kinas (JNK), som kontrollerar omarrangemang i cytoskelettet och genuttryck. Mer specifikt reglerar den polariteten och rörelsen hos en cell, i processer hos ryggradsdjur (som Xenopus) inklusive gastrulation, stängning av neuralröret och orientering av stereocilier i innerörat.
Wnt-kalciumväg
En annan väg oberoende av β-catenin är Wnt-Ca 2+ vägen, som är involverad i cancer, inflammation och neurodegeneration. Wnt utlöser Frizzled-medierad aktivering, vilket utlöser en kaskad som leder till Ca 2+ frisättning, vilket aktiverar effektorer (t.ex. CaMKII ) som kontrollerar gentranskription som är relevant för cellöde och cellmigration. Denna väg kan stänga av Wnt/β-catenin-kaskaden och den kan också hämmas av DVL-aktivering.
Strukturera
Det finns fem huvudsakliga högkonserverade regioner som finns i alla varianter av DVL. Dessa inkluderar en aminoterminal DIX (N-terminal) domän, en PDZ (central) domän, en karboxylterminal DEP (C-terminal) domän och två regioner med positivt laddade aminosyrarester. Det finns en prolin-tung region mellan DIX- och PDZ-domänerna och en i stort sett grundläggande region mellan DIX- och PDZ-domänerna som har konserverat serin- och treoninrester. Dessa regioner förmedlar protein-proteininteraktioner och hjälper DVL att kanalisera signaler till antingen β-catenin- eller β-catenin-oberoende vägar. Dessutom finns den konserverade kärnexportsekvensen (NES) och en nukleär lokaliseringssekvens (NLS), vars förmåga att flytta DVL mellan cytoplasman och kärnan kan vara en viktig del av dess funktion.
DIX-domän ( Di shevelled-A x in)
Beläget nära den N-terminala regionen av DVL och består av cirka 82-85 aminosyror för humant DVL-protein, DIX finns i proteiner som Axin och coiled-coil-protein DIX-domän-innehållande I (DIXdc1 eller Ccd1). DIX-domänen av DVL har fem β-strängar och en α-helix med mycket konserverade aminosyrarester.
PDZ-domän
PDZ, vars namn består av initialerna för de tre första identifierade proteinerna som delar denna gemensamma strukturella domän ( Post synaptisk densitetsprotein (PSD95), D rosophila disc large tumor suppressor (Dlg1) och Z onula occludens-1 protein (zo-1) )), ligger i den centrala regionen av DVL. PDZ har typiskt cirka 73 aminosyror i varje humant DVL-protein och består av 5-6 β-strängar och 2-3 α-helixar. Detta motiv spelar en kritisk roll i ligandbindning och konformationsegenskaper hos DVL-proteinet. Denna region förmedlar många protein-proteininteraktioner och reglerar flera biologiska processer.
DEP Domain ( D ishevelled- E GL-10- P leackstrin)
DEP, som är i C-terminal domän av DVL, har 75 aminosyror i de humana DVL-proteinerna och har tre α-helixar, en β-hårnålsarm och två korta β-strängar. Denna domän möjliggör interaktion mellan DVL och DAAM1, vilket aktiverar den icke-kanoniska vägen. Denna domän har också resultat som stödjer påståenden att DEP-domänen är det som är ansvarigt för att rikta DVL-proteiner till membranet vid Wnt-signalstimulering. DEP-domänen kan också vara väsentlig för sammansättningen av funktionella signalosomer och för Wnt-signaltransduktion till kärnan.
NES och NLS regioner
Förutom dessa konserverade regioner har DVL både en NES och NLS, som reglerar den cellulära lokaliseringen av DVL via rörelse mellan kärnan och cytoplasman. NLS är mellan PDZ- och DEP-domänerna, och NES är mellan DEP- och C-terminalen av DVL.
Ojämna modifikationer efter översättning
Det finns tre huvudtyper av DVL posttranslationell modifiering - fosforylering, ubiquitinering och metylering. Fosforylering är den mest välstuderade och verkar agera så att platsspecifik fosforylering kan åstadkomma en mängd olika biologiska svar. Ubiquitination är den posttranslationella modifieringen som har en roll i att reglera DVL-nedbrytning.
Justering av dishevelled-specifik domän
externa länkar
- ojämna proteiner vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)