Universellt stressprotein
| Universal Stress Protein En | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 UspA-proteinstruktur från Lactobacillus plantarum
| |||||||||||
| Identifiers | |||||||||||
| Symbol | lp_3663 | ||||||||||
| Pfam | PF00582 | ||||||||||
| Pfam klan | HUP | ||||||||||
| InterPro | IPR006016 | ||||||||||
| SCOP2 | 1mjh / SCOPe / SUPFAM | ||||||||||
| |||||||||||
Den universella stressproteindomänen ( USP ) är en superfamilj av bevarade gener som kan hittas i bakterier , arkéer , svampar , protozoer och växter . Proteiner som innehåller domänen induceras av många miljöstressorer som näringssvält, torka, extrema temperaturer, hög salthalt och närvaron av frikopplare, antibiotika och metaller.
I närvaro av dessa stressfaktorer uppregleras Usp- gener vilket resulterar i att stora mängder Usp- proteiner produceras av cellen . Överproduktionen av USP- gener gör det möjligt för organismerna att bättre hantera påfrestningar genom i stort sett okända mekanismer. Emellertid kommer USP:erna att förändra uttrycket av en mängd olika gener som hjälper till att hantera stress.
Fungera
Den primära funktionen för denna superfamilj är att skydda organismen från miljöstress såsom exponering för UV-ljus , vilket kan inducera gener som innehåller USP-domänen för att skydda DNA :t och mer generellt cellen från ytterligare skada. Under bakteriell svält kommer uppreglerade USP-gener ofta att stoppa celltillväxt och främja dess metabolism för att anpassa sig till sparsamma näringsämnen .
Ny forskning tyder också på att proteiner som innehåller denna domän har funktioner bortom områdena för att hantera miljöpåfrestningar. Nachin et al. visade i Escherichia coli att USPs är involverade i åtgärder som vidhäftning och motilitet . Forskarna, genom att "slå ut" USP-gener kända som UspE och UspC , såg resultat som tyder på en oförmåga att simma respektive helt brist på rörlighet. Omvänt visades mutanter för generna UspF och UspG ha förbättrade simförmåga. Därför påverkas rörligheten både positivt och negativt USPs inom E. coli . Detta visar att USPs inflytande i hela cellen kan vara utbrett av ett antal anledningar.
Dessutom, i Halmonas elongate , finns det en USP som heter TeaD har beskrivits som en nyckelregulator i transporten av ektoin över cellmembranet. Detta visar hur mångsidiga USP:er kan vara. Deras funktion, även om den främst omfattar ökad överlevnad under stressiga tillstånd, är inte alltid begränsad till detta.
Evolution
Den allestädes närvarande karaktären hos dessa proteiner antyder att domänen utvecklats i en förfäders art samt belyser den tydliga biologiska betydelsen som dessa proteiner har för att fortfarande vara närvarande i livets tre domäner. Det har föreslagits att USP A-domänen var en del av en gammal proteinfamilj. Detta beror på likheten i struktur mellan många avlägset besläktade organismer. Aravind et al. bekräftade dessa idéer med omfattande evolutionär analys. Aravind föreslog att dessa proteiner var en del av en mycket större proteinstrukturfamilj som var närvarande och diversifierad i vår sista universella gemensamma förfader för allt existerande liv. Den ursprungliga funktionen har föreslagits vara en nukleotidbindande domän som var inblandad i signaltransduktion
Strukturera
Eftersom USP-domänen är utbredd över många organismer, finns det stor mångfald i strukturerna hos dessa proteiner. För Haemophilus influenzae finns dess UspA i cytoplasman. Proteinet bildar en asymmetrisk dimer med karakteristiska alfa- och betaveckningsstrukturer. Det finns skillnader mellan olika bakterier i områden som ATP- bindningsställen . I detta fall har UspA inte ATP-bindande aktivitet. I allmänhet bildar USP:er dimerer och har domäner för nukleotidbindande aktivitet. Men eftersom det är en så mångfaldig grupp, ofta med lite känd om den exakta strukturen, är det inte möjligt att kommentera varje USP. Utöver detta kan UspA finnas i olika områden av cellen. Till exempel, i det här fallet var det i cytoplasman men för andra kan det vara i cellmembranet .
Bakterie
Mycket av forskningen kring USP görs på bakterier, särskilt E. coli (stam K-12). Följaktligen är mycket känt om USP-domänerna i bakterier. I E. coli finns sex familjer av USP-domäner som finns i mer än 1000 olika proteiner. De sex familjerna är Usp A, -C, -D, -E, -F och –G som utlöses av olika miljöförolämpningar och ofta agerar via olika mekanismer.
UspA är den mest studerade USP på grund av dess utbredda närvaro inom bakteriegenom. UspA är särskilt inblandat i motståndet för ett stort antal stressfaktorer, framför allt exponering för tetracyklin och höga temperaturer, med undantag för att inte bilda ett svar på köldchock. Man tror att UspA är särskilt viktigt för återhämtningen av E. coli efter svält av näringsämnen. UspA under normala tillväxtförhållanden verkar inte påverka genuttrycket. Men under stressiga förhållanden som kolsvält har UspA visat sig ha ett globalt inflytande på genuttryck. En föreslagen mekanism för en sådan förändring i genuttryck är att UspA har föreslagits binda till DNA. När UspA är muterad E. coli mycket mer sårbar UV-inducerad DNA-skada. Det är viktigt att notera att USP-svaren är oberoende av många andra stressreaktioner som ses i bakterier som rpoS .
Induktionen av USP-proteiner har också varit inblandad i övergångar, inte bara i metabolism eller tillväxt utan i förändringar i koloniernas hela fenotyp. Bakteriekolonier kan producera formationer som kallas biofilmer . Zhang och kollegor visade att USPs kan vara involverade i främjandet av intertidal biofilmer. De observerade att biofilmsfenotypen skulle bildas under stressiga förhållanden som involverade metalljoner och oxidativ stress. Vid analys av dessa biofilmer kunde det ses att det fanns en kraftigt uppreglerad nivå av UspA, vilket Zhang föreslår, kan vara involverat i induktion av biofilmbildning. Man tror att UspA kan vara involverad i signaleringsprocesser som kommer att uppreglera gener involverade i biofilmproduktion. Med fynd som dessa börjar det accepteras att USP:er agerar med hjälp av ett extremt brett utbud av mekanismer för att säkerställa cellöverlevnad.
förordning
I bakterier kan USP-generna regleras av sigmafaktorer inom RNA-polymeraser . Detta inkluderar sigmafaktor σ70 som genom bindning till en enda promotorregion uppreglerar transkriptionen av UspA i bakterier. Generna regleras på ett monocistroniskt sätt. Dessutom överinduceras UspA, UspC, UspD och UspE under stationär fas genom reglering av RecA. RecA är känt för sitt engagemang i reparationen av DNA via homolog rekombination efter skada . Följaktligen tros de fyra Usp-domängenerna förmedla hanteringen eller skyddet av DNA. Oavsett vilken mekanism som proteinerna uppvisar, är en sak som kan dras slutsatsen att USP-domäner är avgörande för överlevnad av många bakteriearter. Gomes et al. fann att UspA-deletioner i Listeria allvarligt försämrade överlevnaden såväl som listerias stressrespons av in vitro och in vivo .
USP-domängener regleras av ett antal proteiner som är involverade i tillväxt , DNA-reparation och celldelning . Anmärkningsvärd positiv reglering sker via verkan av ppGpp , RecA och FtsZ beroende regulatoriska vägar. USP-domängener är också under negativ kontroll av FadR.
Växter
Växter innehåller många hundra USP-domäner och gener. Dessa gener induceras särskilt av miljöpåfrestningar som torka . När en brist på hydrering uppstår, uppstår biokemiska förändringar som induceras av USP:s åtgärder. Som svar på torka sker en minskning av fotosyntetisk kolproduktion samt en minskning av energimetabolismen . Dessa åtgärder föreslås inträffa på grund av deras konsekvenser för att öka energibesparingen. Vattenbegränsande förhållanden är ett vanligt miljötryck som växter kommer att behöva klara av regelbundet, beroende på deras livsmiljö. Dessa resistenta fenotyper kommer att ha en ökad överlevnad eftersom de tillåter växten att spara energi i tider med begränsat vatten, vilket är nyckeln till glukosproduktion genom fotosyntes .
Klinisk signifikans
Tuberkulos
Mycobacterium tuberculosis , det smittämne som är ansvarigt för tuberkulos (TB), kvarstår inom uppskattningsvis två miljarder människor. TB är känt för sin förmåga att övergå till ett latent tillstånd där det sker långsam tillväxt men hög persistens inom däggdjursvärden i strukturer som kallas granulom . Dessa granulomstrukturer består av olika cellulära material och immunceller. Dessa inkluderar makrofager, neutrofiler, cellulosa och fetter. Det har länge föreslagits att USP:er spelar en betydande roll i beständigheten av TB inom den mänskliga värden. Detta beror på observationer av förhöjda Usp -gener inom M. tuberculosis i det latenta granulomstadiet av infektionen.
Det finns åtta typer av USP inom M. tuberculosis , som alla har en ATP-bindande domän. Det har visat sig att inom M. tuberculosis regleras dessa USP av FtsK och FadR. En ny upptäckt visar att induktionen av USPs inom M. tuberculosis resulterar i USP-bindande aktivitet med intracellulär cAMP som har indirekta implikationer på transkription inom bakterierna.
Vissa av M. tuberculosis USP föreslås induceras av de hypoxiska tillstånd som finns i granulomet. Specifikt induceras Rv2623, en typ av USP i M. tuberculosis , av närvaron av kväveoxid , reaktiva syrearter och en nedväxling i pH . Alla dessa tillstånd föreslås produceras av verkan av makrofager som är särskilt vanliga inom granulomstrukturerna som är karakteristiska för TB latenta infektioner. Dessa tillstånd har visat sig uppreglera en speciell USP-gen som kallas rv2623 , såväl som ytterligare 50 gener involverade i långvarig persistens i däggdjursvärden. Det föreslogs att denna USP-gen var involverad i att inducera det latenta svaret i däggdjursvärden. Detta stadium av infektionen är för närvarande kronisk utan effektiva behandlingar. Detta gör den här typen av fynd extremt värdefulla.
Rv2623 har en ATP-bindande domän som om den slås ut resulterar i en hypervirulent form av bakterierna. Att förstå dessa processer hjälper forskare i deras strävan att ge effektiv behandling för dem som lider av TB. Rv2623 är också en viktig biomarkör som hjälper diagnostikprocessen för tuberkulos. Därför kan dessa USP-gener vara avgörande för bakteriernas långsiktiga överlevnad, vilket innebär att det kan finnas potentiella terapeutiska forskningsvägar att utforska för att behandla latent TB. Detta sker vid en tidpunkt då tuberkulos dödar många tusen människor om dagen och blir allt mer problematiskt att behandla med ökningen av multiresistent tuberkulos .
Salmonella
På samma sätt är USP: er avgörande för överlevnaden av Salmonella , det orsakande medlet vid salmonellos. I utvecklingsländer är matförgiftning av detta slag ett potentiellt livshotande tillstånd. USP har inflytande vid tillväxtstopp, stressreaktioner och virulens. UspA induceras av metabolisk , oxidativ och temperaturrelaterad stress. Under dessa förhållanden överproduceras UspA genom transkriptionsregleringen av ppGpp och RecA. Dessa svar har föreslagits vara involverade i skyddet av DNA. Som ett resultat hjälper UspA Salmonella att motstå stressfaktorer som produceras av däggdjurens immunsystem och hjälper till med överlevnad och därmed patogenicitet. När UspA inaktiveras i Salmonella dör mutanterna i förtid, vilket visar hur avgörande dessa proteiner är för överlevnad och uthållighet. Återigen, att förstå dessa processer kan hjälpa forskare att utveckla effektiva läkemedel för att behandla dessa infektioner.
externa länkar
- WikiGenes: UspA - Den universella stressregulatorn
- PortEco: Gendatabas - UspA
- PDB UspA-struktur
- EMBL-EBI Pfam för UspA