Ultrakonserverat element
Ett ultrakonserverat element (UCE) definierades ursprungligen som ett genomsegment längre än 200 baspar (bp) som är absolut konserverat, utan insättningar eller deletioner och 100 % identitet, mellan ortologa regioner av människans, råttas och musens genom . 481 ultrakonserverade element har identifierats i det mänskliga genomet . Om ribosomalt DNA (rDNA-regioner) utesluts varierar dessa i storlek från 200 bp till 781 bp. UCR finns på alla kromosomer utom 21 och Y. En databas som samlar in genomisk information om ultrakonserverade element ( UCbase ) finns på http://ucbase.unimore.it .
Sedan den skapades har denna terms användning breddats till att omfatta mer evolutionära avlägsna arter eller kortare segment, till exempel 100 bp istället för 200 bp. Enligt vissa definitioner behöver segment inte vara syntetiska mellan arter. Mänskliga UCE visar också hög bevarande med mer evolutionärt avlägsna arter, såsom kyckling och fugu . Av 481 identifierade mänskliga UCE:er överensstämmer cirka 97% med hög identitet med kycklinggenomet, även om endast 4% av det mänskliga genomet bara kan anpassas till kycklingens genom. På liknande sätt har samma sekvenser i fugu-genomet 68% identitet med humana UCE, trots att det mänskliga genomet endast på ett tillförlitligt sätt anpassar sig till 1,8% av fugu-genomet. Trots att de ofta är icke-kodande DNA , har vissa ultrakonserverade element visat sig vara transkriptionellt aktiva och producerar icke-kodande RNA- molekyler.
Evolution
Forskare antog ursprungligen att perfekt bevarande av dessa långa DNA-sträckor innebar evolutionär betydelse, eftersom dessa regioner verkar ha upplevt ett starkt negativt (renande) urval i 300-400 miljoner år. På senare tid har detta antagande ersatts av två huvudhypoteser: att UCE skapas genom en minskad negativ selektionshastighet, eller genom minskade mutationshastigheter, även känd som en "kall punkt" av evolutionen. Många studier har undersökt giltigheten av varje hypotes. Sannolikheten att hitta ultrakonserverade element av en slump (under neutral evolution ) har uppskattats till mindre än 10–22 i 2,9 miljarder baser. Till stöd för hypotesen om kalla fläckar visade sig UCE:er mutera 20 gånger mindre än förväntat under konservativa modeller för neutrala mutationshastigheter. Denna dubbla förändringsskillnad i mutationshastigheter var konsekvent mellan människor, schimpanser och kycklingar. Ultrakonserverade element är inte undantagna från mutationer, vilket exemplifieras av närvaron av 29 983 polymorfismer i UCE-regionerna av den mänskliga genomsammansättningen GRCh38 . Men påverkade fenotyper orsakades endast av 112 av dessa polymorfismer , varav de flesta var belägna i kodande regioner av UCE. En studie utförd på möss fastställde att radering av UCE från genomet inte skapade uppenbara skadliga fenotyper, trots radering av UCE i närheten av promotorer och proteinkodande gener. Drabbade möss var fertila och riktade skärmar av de närliggande kodande generna visade ingen förändrad fenotyp. En separat musstudie visade att ultrakonserverade förstärkare var robusta mot mutagenes, och drog slutsatsen att perfekt konservering av UCE-sekvenser inte krävs för deras funktion, vilket skulle tyda på en annan orsak till sekvenskonsistensen förutom evolutionär betydelse. Beräkningsanalys av humana ultrakonserverade icke-kodande element (UCNE) fann att regionerna är berikade för AT-sekvenser och i allmänhet är GC-fattiga. Emellertid visade sig UNCE:erna vara berikade för CpG eller högmetylerade . Detta kan tyda på att det finns en viss förändring av DNA-strukturen i dessa regioner som gynnar deras exakta retention, men denna möjlighet har inte validerats genom testning.
Fungera
Ofta är ultrakonserverade element belägna nära transkriptionsregulatorer eller utvecklingsgener som utför funktioner såsom genförstärkande och splitsningsreglering . En studie som jämförde ultrakonserverade element mellan människor och den japanska blåsfisken Takifugu rubripes föreslog en betydelse för utvecklingen av ryggradsdjur. Dubbel- knockout av UCE nära ARX-genen hos möss orsakade en krympt hippocampus i hjärnan, även om effekten inte var dödlig. Vissa UCE:er transkriberas inte och kallas ultrakonserverade icke-kodande element. Men många UCR hos människor transkriberas i stor utsträckning. Ett litet antal av de som transkriberas, kända som transkriberade UTR (T-UTR), har kopplats till humana karcinom och leukemier . Till exempel TUC338 starkt uppreglerad i humana hepatocellulära karcinomceller . I själva verket påverkas UCE ofta av variation i antal kopior i cancerceller mycket mer än i friska sammanhang, vilket tyder på att en förändring av antalet kopior av T-UCE kan vara skadligt.
Roll i mänskliga sjukdomar
Forskning har visat att T-UCR har ett vävnadsspecifikt uttryck och en differentiell uttrycksprofil mellan tumörer och andra sjukdomar. Tabellerna nedan belyser transkript och polymorfismer inom UCR som har visat sig bidra till mänskliga sjukdomar. Till exempel tenderar UCR att ackumulera mindre mutationer än flankerande segment, i både neoplastiska och icke-neoplastiska prover från personer med ärftlig icke-polypos kolorektal cancer .
Reglermekanismer för sjukdomsrelaterade ultrakonserverade elementavskrifter
| miR/metylering/transkriptionsfaktor associerad med T-UCR | Sjukdom | Referenser |
| miR-24-1/uc.160 | Leukemi | Calin et al., 2007 |
| miR-130b/uc.63 | Prostata CA | Sekino et al., 2017 |
| miR-153/uc.416 | Kolorektal och renal CA | Goto et al., 2016; Sekino et al., 2017 |
| miR-155/uc.160 | Gastric CA | Calin et al., 2007; Pang et al., 2018 |
| miR-155/uc346A | Leukemi | Calin et al., 2007 |
| mir-195/uc.283 | Blåsa CA | Liz et al., 2014 |
| miR-195, miR-4668/uc.372 | Lipidmetabolism | Guo et al., 2018 |
| mir-195/uc.173 | Mag-tarmkanalen | Xiao et al., 2018 |
| miR-214/uc.276 | Kolorektal CA | Wojcik et al., 2010 |
| miR-291a-3p/uc.173 | Nervsystem | Nan et al., 2016 |
| miR-29b/uc.173 | Mag-tarmkanalen | JY Wang et al., 2018 |
| miR-339-3p, miR-663b-3p, miR-95-5p/uc.339 | Lung CA | Vannini et al., 2017 |
| miR-596/uc.8 | Blåsa CA | Olivieri et al., 2016 |
| DNA-metylering/uc.160, uc.283 och uc.346 | Kolorektal CA | Kottorou et al., 2018 |
| DNA-metylering/uc.158 + A, uc.160+, uc.241 + A, uc.283 + A, uc.346 + A | Gastric CA | Goto et al., 2016; Lujambio et al., 2010 |
| Transkriptionsfaktor SP1/uc.138 (TRA2β4) | Kolorektal CA | Kajita et al., 2016 |
| Transkriptionsfaktor YY1/uc.8 | Blåsa CA | Terreri et al., 2016 |
Fenotyp-associerade polymorfismer inom ultrakonserverade element
| Polymorfism namn | Associerad fenotypbeskrivning | Källa |
| rs17105335 | Amyotrofisk lateral skleros | Cronin et al. (2008) |
| rs2020906 | Lynch syndrom | Hansen et al. (2014) |
| rs10496382 | Höjd | Chiang et al. (2012) |
| rs13382811 | Svår närsynthet | Khor et al. (2013) |
| rs104893634 | Vertikal talus medfödd | Dobbs et al. (2006); Shrimpton et al. (2004) |
| rs2307121 | Central hornhinnas tjocklek | Lu et al. (2013) |
| rs587777277 | Bosch-Boonstra-Schaaf optiskt atrofisyndrom | Bosch et al. (2014) |
| rs587777275 | Bosch-Boonstra-Schaaf optiskt atrofisyndrom | Bosch et al. (2014) |
| rs587777274 | Bosch-Boonstra-Schaaf optiskt atrofisyndrom | Bosch et al. (2014) |
| rs387906239 | Familjär adenomatös polypos 1 försvagad | Soravia et al. (1999) |
| rs3797704 | Inget samband med bröstcancer | Chang et al. (2016) |
| rs387906232 | Familjär adenomatös polypos 1 | Fodde et al. (1992) |
| rs387906237 | Familjär adenomatös polypos 1 försvagad | Curia et al. (1998) |
| rs121434591 | Distal myopati | Senderek et al. (2009) |
| rs587777300 | Amyotrofisk lateralskleros 21 | Johnson et al. (2014) |
| rs863223403 | Au-Kline syndrom | Au et al. (2015) |
| rs121917900 | Cockayne syndrom B | Mallery et al. (1998) |
| rs75462234 | Papillorenalt syndrom | Schimmenti et al. (1999) |
| rs77453353 | Renalt colobom syndrom | Amiel et al. (2000) |
| rs76675173 | Papillorenalt syndrom | Schimmenti et al. (1997) |
| rs587777708 | Fokal segmentell glomeruloskleros 7 | Barua et al. (2014) |
| rs11190870 | Idiopatisk skolios hos ungdomar, inget samband med bröstcancer | Chettier et al. (2015); Gao et al. (2013); Grauers et al. (2015); Jiang et al. (2013); Londono et al. (2014); Miyake et al. (2013); Shen et al. (2011); Takahashi et al. (2011) |
| rs724159963 | Peroxisomal fettacyl-CoA-reduktas 1 störning | Buchert et al. (2014) |
| rs16932455 | Kapecitabinkänslighet | O'Donnell et al. (2012) |
| rs997295 | Åksjuka; BMI | De et al. (2015); Guo et al. (2013); Hromatka et al. |
| rs587777373 | Medfödda hjärtfel flera typer 4 | Al Turki et al. (2014) |
| rs398123839 | Duchennes muskeldystrofi | Hofstra et al. (2004); Roberts et al. (1992) |
| rs863224976 | Beckers muskeldystrofi | Tuffery-Giraud et al. (2005) |
| rs132630295 | Spastisk paraplegi 2 X-länkad | Gorman et al. (2007) |
| rs132630287 | Spastisk paraplegi 2 X-länkad | Saugier-Veber et al. (1994) |
| rs132630292 | Pelizaeus/Merzbachers sjukdom atypisk | Hodes et al. (1997) |
| rs137852350 | Psykisk utvecklingsstörning X-länkad 94 | Wu et al. (2007) |
| rs122459149 | Emery-Dreifuss muskeldystrofi 6 X-länkad | Gueneau et al. (2009); Knoblauch et al. (2010) |
| rs122458141 | Myopati X-kopplad med postural muskelatrofi | Schoser et al. (2009); Windpassinger et al. (2008) |
| rs786200914 | Myopati X-kopplad med postural muskelatrofi | Schoser et al. (2009) |
| rs267606811 | Myopati X-kopplad med postural muskelatrofi | Windpassinger et al. (2008) |
| rs62621672 | Retts syndrom (icke-patogen variant) | Zahorakova et al. (2007) |