Tumörantigener som känns igen av T-lymfocyter
T-lymfocyter är celler i immunsystemet som attackerar och förstör virusinfekterade celler, tumörceller och celler från transplanterade organ. Detta beror på att varje T-cell är utrustad med en mycket specifik receptor som kan binda till ett antigen som finns på ytan av en annan cell. T -cellsreceptorn binder till ett komplex som bildas av ett ytprotein som heter " MHC " (stort histokompatibilitetskomplex) och en liten peptid på cirka 9 aminosyror, som är belägen i ett spår i MHC - molekylen. Denna peptid kan härröra från ett protein som finns kvar i cellen ( Fig. 1) . Medan varje T-cell känner igen ett enda antigen , är T-cellerna tillsammans utrustade med en stor mångfald av receptorer riktade mot en mängd olika antigener . T-celler har sitt ursprung i tymus . Där eliminerar en process som kallas central tolerans de T-celler som har en receptor som känner igen ett antigen som finns på normala celler i organismen. Detta gör det möjligt för T-cellerna att eliminera celler med "främmande" eller "onormala" antigener utan att skada de normala cellerna.
Det har länge diskuterats huruvida cancerceller bar "tumörspecifika" antigener , frånvarande från normala celler, vilket i princip kan orsaka eliminering av tumören av immunsystemet . Det är nu bevisat att tumörspecifika antigener existerar och att patienter får spontana T- cellssvar mot sådana antigener . Tyvärr är det tydligt att detta svar i många och kanske de flesta fall är otillräckligt för att förhindra cancerprogression och metastaser. Syftet med T-cellsmedierad cancerimmunterapi är att återaktivera dessa svar till en grad som resulterar i tumördestruktion utan att orsaka skadliga effekter på normala celler.
Processer som leder till närvaron av tumörspecifika antigener på cancerceller
Genmutationer
När cancern fortskrider ackumuleras genomet av cancerceller punktmutationer och andra genetiska abnormiteter. Vissa punktmutationer resulterar i en aminosyraförändring i ett protein. Detta kan resultera i presentationen av en ny peptid av en MHC- molekyl. I vissa fall gör den normala sekvensen inte att peptiden binder till en MHC- molekyl medan den nya peptiden gör det. Därför finns ett nytt antigen endast på tumörcellerna . I andra fall presenteras den normala peptiden på cellytan och följaktligen har T-lymfocyterna som känner igen antigenet eliminerats genom den centrala toleransprocess som sker i tymus . Den muterade peptiden känns igen av andra T-celler som inte har eliminerats genom central tolerans eftersom den inte presenteras av normala celler.
Andra genetiska processer än punktmutationer kan leda till tumörspecifika antigener . Ett intressant exempel är genfusioner som är ett resultat av specifika kromosomala translokationer som ofta förekommer i vissa typer av cancer. Genfusionen producerar ett chimärt proteinsegment från vilket en ny antigen peptid kan härledas.
T-cellers igenkännande av mutationsinducerade antigener på tumörer är bara en aspekt av ett mer allmänt fenomen som med rätta kan benämnas: T - cellsimmunövervakning av genomets integritet . Varje somatisk mutation har en sannolikhet att producera ett nytt antigen som kan kännas igen av T-celler . Om den muterade cellen delar sig signifikant kan den resulterande klonpopulationen elimineras av ett T-lymfocytsvar .
Tumörspecifikt genuttryck
Vissa gener uttrycks av tumörceller och inte av normala celler. En klass av gener, benämnda cancer-groddlinjegener, uttrycks i ett stort antal cancerceller men inte i normala celler, med undantag av könslinjeceller, som inte bär MHC-molekyler på sin yta och därför inte presenterar antigenerna . Antigena peptider härledda från de kodade proteinerna presenteras därför på ytan av tumörceller och inte på normala celler.
Onkogena virus
Vissa virus har förmågan att omvandla normala celler till cancerceller. Humana onkovirus inkluderar humant papillomvirus , Epstein-Barr-virus eller Kaposi-sarkom- associerat virus. De transformerade cellerna uttrycker ofta permanent vissa virala gener. Detta leder till presentationen av virala antigena peptider frånvarande från normala celler.
Tumörantigener riktade mot spontana T-cellsvar hos cancerpatienter
Antigener som produceras av genmutationer
Muterade gener bidrar i hög grad till immunogeniciteten hos mänskliga tumörer. Hos cancerpatienter kodas ungefär hälften av de mycket tumörspecifika antigenerna som känns igen av spontana T- cellssvar av muterade gener, medan den andra hälften kodas av cancer-groddcellsgener. Hos vissa patienter känner majoriteten av de tumörspecifika T-cellerna igen muterade antigener . Bidraget från dessa antigener till tumörimmunogenicitet förväntas variera beroende på mutationshastigheten: högre i lungkarcinom som uppstår hos tobaksrökare, i melanom på grund av mutationer inducerade av UV och i 15 % av kolorektala karcinom som har hypermuterat DNA på grund av defekter i DNA-felmatchningsreparationsvägen.
Antigener som produceras av cancer-groddlinjegener
Cancer-groddcellsgener är en viktig källa till tumörspecifika antigener. Dessa gener uttrycks i en betydande del av tumörer av många olika histologiska typer. De uttrycks inte i normala vuxna celler med undantag för manliga och kvinnliga könsceller. Men uttrycket av cancer-germline-gener i könsceller är oviktigt eftersom dessa celler i friskt tillstånd saknar HLA klass I-molekyler och kan därför inte presentera antigener för T-celler . Därför presenteras antigenerna av cancer-groddlinjegener för T-lymfocyter endast på tumörceller . Mekanismen som leder till aktiveringen av dessa gener i tumörceller involverar demetylering av deras promotor som är metylerad i alla normala celler utom könscellsceller. Viktiga familjer av sådana gener är MAGE -familjen (25 gener), BAGE , GAGE och LAGE/ESO-1
Melanocytdifferentieringsantigener
Oväntat har spontana T- cellssvar på differentieringsantigener dokumenterats väl hos melanompatienter , med T-celler som känner igen tumörceller och normala melanocyter . De huvudsakliga antigena peptiderna som känns igen av sådana CTL är härledda från tyrosinas , Melan-A (även känd som MART-1) och gp100. Orsaken till att toleransen mot dessa melanocytiska antigener är ofullständig är okänd. Hos vissa patienter leder detta svar till vitiligo , dvs eliminering av fläckar av normala melanocyter . Men hos de flesta patienter gör det inte det.
Oncovirala antigener
Ett antal virus som kallas oncovirus orsakar cancer. Dessa är huvudsakligen humant papillomvirus ( HPV ) som orsakar livmoderhalscancer , och Epstein-Barr-virus som orsakar B- cellslymfom och nasofarynxkarcinom . Kaposi sarkomvirus och Merkel cell polyoma virus orsakar hudcancer . Humant T-lymfotropiskt virus (HTLV) orsakar T- cellsleukemier . Hepatit B (HBV) och C (HCV) virus orsakar kronisk inflammation som gynnar uppkomsten av hepatokarcinom . Karcinomcellerna hyser fortfarande virala gener och antigener . Som väntat observeras T- cellssvar mot antigener som kodas av gener från dessa virus.
Inriktning på tumörantigener i cancerimmunterapi
Cancerterapi riktad mot tumörantigener kan involvera direkt användning av dessa antigener i vacciner, men också adoptiv överföring av T-celler som känner igen dessa antigener . Slutligen antikroppar som ökar den allmänna aktiviteten hos T-celler vara mycket effektiva för att aktivera antitumorala T-celler .
Vacciner
Tumörspecifika antigener som kodas av muterade gener ansågs vara olämpliga för vacciner eftersom de är olika för varje patient. Dessa är dock mycket lovande antigener och framstegen inom genomsekvensering verkar nu göra det möjligt att identifiera sådana antigener för enskilda patienter och använda dem som personliga vacciner.
Antigener som kodas av cancer-groddcellsgener som MAGEA1 och MAGEA3 har använts i form av antigena peptider , proteiner eller rekombinanta virus som har en sekvens som kodar för antigenet . Kliniska svar har observerats hos en liten minoritet (< 10 %) av patienterna. Men hittills har stora randomiserade studier inte visat signifikant nytta för patienterna.
Melanocytiskt differentieringsantigen gp100 har också använts som vaccin och förlängd överlevnad har observerats i gruppen av vaccinerade patienter.
WT1 (Wilms tumörprotein 1) är ett antigen som uttrycks i en begränsad uppsättning normala celler inklusive njurceller och hematopoetiska celler. Det är överuttryckt i många leukemier . Vaccinationer med enbart WT1 antigen peptid eller med dendritiska celler pulserade med peptiden har producerat kliniska svar hos vissa patienter.
För patienter med livmoderhalscancer användes långa antigena peptider härledda från HPV -proteiner i cancervacciner. Det visades att i förhållande till motsvarande peptider med 9 aminosyror var dessa peptider med 30-40 aminosyror bättre inkorporerade och presenterade av dendritiska celler , vilket ledde till förbättrad immunogenicitet . Tumörregressioner observerades i initiala stadier av sjukdomen.
Adoptiv cellöverföring
Adoptiv överföring innebär antingen att man samlar in intratumorala eller blod T-celler från patienter , stimulerar dem in vitro mot antigener som finns i tumörerna och återinfunderar dem i stort antal till patienterna, eller använder genmodifierade T-celler som känner igen ett tumörantigen.
Viktiga tumörregressioner observerades hos patienter som behandlats med IL-2 och ett mycket stort antal (≥10 10 ) expanderade TIL (tumörinfiltrerande lymfocyter). Patienter som injicerades med expanderade TILs riktade mot gp100 visade tumörregression men också signifikanta negativa biverkningar såsom uveit . Adoptiv överföring av TIL kan öka överlevnaden för melanompatienter när den används som adjuvant terapi, dvs efter en operation och före uppkomsten av metastaser.
Fullständiga remissioner har observerats hos leukemipatienter infunderade med T-celler som är genetiskt modifierade för att bära en artificiell receptor som känner igen CD19 , ett differentieringsantigen som finns på ytan av normala B-lymfocyter och B-cellsleukemier och lymfom .
Immunstimulerande antikroppar
Immunstimulerande antikroppar ökar aktiviteten hos T-lymfocyter genom flera mekanismer, inklusive blockad av hämmande molekyler som finns på ytan av T-lymfocyter . Dessa antikroppar kallas ofta för " checkpoint-hämmare ". Att använda dem hos cancerpatienter kan leda till viktiga och varaktiga tumörregressioner och till förbättrad överlevnad för patienterna. Den kliniska nyttan av dessa behandlingar är positivt korrelerad med antalet icke-synonyma mutationer som finns i tumörerna. Detta tyder på att den kliniska fördelen beror på T-lymfocyter som känner igen tumörspecifika antigener kodade av muterade gener