Tullliknande receptor 11
| Tullliknande receptor 11 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifierare | |||||||
| Organism | |||||||
| Symbol | TLR11 | ||||||
| UniProt | Q6R5P0 | ||||||
| |||||||
Toll-like receptor 11 ( TLR11 ) är ett protein som hos möss och råttor kodas av genen TLR11 , medan det hos människor representeras av en pseudogen . TLR11 tillhör toll-like receptor (TLR) och interleukin-1 receptor/toll-like receptor superfamiljen. Hos möss har TLR11 visat sig känna igen (bakteriellt) flagellin och (eukaryot) profilin som finns på vissa mikrober, det hjälper till att sprida ett värdimmunsvar. TLR11 spelar en grundläggande roll i både det medfödda och adaptiva immunsvaret, genom aktiveringen av tumörnekrosfaktor-alfa , interleukin 12 (IL-12)-svaret och interferon-gamma (IFN-gamma) sekretion. TLR11 sätter upp ett immunsvar mot flera mikrober, inklusive Toxoplasma gondii ( T. gondii ), Salmonella -arter och uropatogena E. coli , och troligen många andra arter på grund av flagellins och profilins mycket konserverade natur.
Struktur och lokalisering
Proteiner i TLR-familjen är mönsterigenkänningsreceptorer vars uppgift är att larma immunsystemet för främmande inkräktare. Dessa främmande inkräktare kan vara bakterier, virus, svampar eller parasiter. Varje TLR har tre domäner som består av dess övergripande struktur: en leucinrik upprepad (LRR) region, en transmembrandomän och en Toll/Interleukin-1 receptor (TIR) domän. LRR-regionen av TLR11 interagerar med T. gondii- profilin och uropatogena E. coli. Den är lokaliserad till cellens endosomalavdelning med LRR-regionen vänd mot endosomen. Domänen monterar TLR11 till det endosomala membranet och ansluter LRR-regionen till TIR-domänen. Slutligen finns TIR-domänen på den cytosoliska sidan av cellen. Dess uppgift är att initiera en signal som kommer att aktivera Toll-vägen i cellen. Det slutliga slutet av Toll-vägen är uttrycket av gener av transkriptionsfaktorerna NF-KB och AP-1 som initierar ett immunsvar mot patogenen.
TLR11 uttrycks i makrofager , dendritiska celler och lever, njure och urinblåsa epitelceller.
Fungera
Många däggdjur, inklusive människor, har TLR11 -genen. Men bara vissa arters TLR11 kan framgångsrikt koda för det funktionella proteinet som kan spela en aktiv roll i det medfödda immunsvaret. Humant TLR11 innehåller stoppkodon , vilket betyder att funktionellt TLR11-protein inte finns hos människor. All samlad kunskap om funktionen och immunopatologin hos TLR11 har kommit från experiment på andra djur, ofta möss.
Experiment på mus TLR11 både in vivo och in vitro har avslöjat mycket om den biologiska rollen av TLR11. TLR11 har en primär roll som en "sentinel" för det medfödda immunsystemet. Som alla TLR:er skiljer TLR11 mellan självmolekyler och icke-självmolekyler. När en infektion av T. gondii eller uropatogen E. coli når en värdcell som uttrycker TLR11 på dess yta, binder LRR-regionen till patogenen och aktiverar Toll-vägen genom TIR-domänen. Transkriptionsfaktorn NF-kappa B i slutet av vägen transkriberar pro-inflammatoriska cytokiner (såsom IL-12) och kemokiner . Aktivering av Toll-vägen resulterar också i uttryck av samstimulerande molekyler på dendritiska celler, som sedan fortsätter att aktivera naiva CD4-celler i lymfkörtlarna.
TLR11 och T. gondii
T. gondii är en apicomplexan parasit som kan orsaka infektion hos människor. Parasiten kan leva i många däggdjur och fåglar, men den utför den sexuella delen av sin livscykel hos katter. Kattavföring från infekterade katter eller dåligt tillagat kött från infekterade boskap innehåller T. gondii- oocystor . Intag av dessa kan leda till Toxoplasmos , en sjukdom som i värsta fall kan orsaka hjärninflammation eller missfall när sjukdomen överförs från mor till foster.
T. gondii och andra apicomplexan parasiter förlitar sig på aktinberoende glidmotilitet för att få tillgång till kroppen. Denna form av cellulär rörelse kräver profilin, ett aktinfilamentbindande protein som hjälper till att omstrukturera aktincytoskelettet . Utan profilin T. gondii fortfarande växa och replikera, men den förlorar förmågan att passera genom cellskikt och biologiska barriärer för att genomföra infektion. Profilin är således ett konserverat, väsentligt protein för T. gondii- infektionseffektivitet.
Profilin från T. gondii är en kritisk parasitligand för TLR11. Det inducerar företrädesvis IL-12-produktion i dendritiska celler som kommunicerar med naturliga mördarceller och cytotoxiska T-celler . I en studie, möss uppfödda för att inte uttrycka TLR11 ( knock-out möss) monterade inte IL-12-svaret vid profilinstimulering. Dendritiska celler i knock-out mössen misslyckades också med att migrera till lymfkörtlar, vilket stoppade initieringen av det adaptiva immunsvaret.
Dessutom är möss som saknar TLR11 -genen mottagliga för pankreatit , fettcellsnekros och ökade inflammatoriska reaktanter . Pankreatit är också ett patologiskt svar hos människor på T. gondii-infektion. Vildtypsmöss kan producera ett immunsvar, märkt av IL-12 och IFN-gammaproduktion som är osynlig hos människor, som saknar ett funktionellt TLR11-protein.
TLR11 och uropatogena E. coli
Uropatogen E. coli är en bakterie som orsakar urinvägsinfektioner . Infektionen börjar med kolonisering i urinröret. Infektionen stiger vanligtvis uppåt och kan sitta främst i urinblåsan eller njurarna, även om den senare är mer hotfull på grund av möjligheten att överföra patogener till blodomloppet.
TLR11 uttrycks i mus njure och urinblåsa epitelceller, cellerna som kantar urinvägarna och skyddar den underliggande vävnaden. I en annan studie av TLR11 i möss resulterade exponering av humana uropatogena E. coli- bakterier för musceller som uttrycker TLR11 i NF-kappa B-aktivering. Medan blåsorna från både vildtyps- och knockoutmöss var nästan lika infekterade, hade njurarna på mössen utan TLR11 10 000 gånger fler bakterier och visade ett större inflammatoriskt svar än de vanliga musnjurarna. TLR11 verkar känna igen ett mönster på uropatogena E. coli och kan förhindra stigande infektion.
Det är viktigt att notera att möss som art inte brottas med urinvägsinfektioner som människor gör om inte någon del av deras TLR11-immunsvar görs icke-funktionell. Med funktionell TLR11 kanske människor inte ger efter för urinvägsinfektioner så lätt.