Telethonin
| TCAP | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CMD1N, LGMD2G, T-cap, TELE, telethonin, CMH25, titin-cap, LGMDR7 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa IDs | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Telethonin , även känt som Tcap , är ett protein som hos människor kodas av TCAP -genen . Telethonin uttrycks i hjärt- och skelettmuskler vid Z-skivor och fungerar för att reglera sarkomersammansättning, T-tubulifunktion och apoptos . Telethonin har varit inblandat i flera sjukdomar, inklusive muskeldystrofi i lem och gördel , hypertrofisk kardiomyopati , dilaterad kardiomyopati och idiopatisk kardiomyopati .
Strukturera
Telethonin är ett protein på 19,0 kDa som består av 167 aminosyror. Telethonin har en unik β-arkstruktur, som möjliggör antiparallell association med Titin Z1-Z2-domänerna i hjärt- och skelettmuskler . Strukturell analys av Telethonin i full längd med den N-terminala regionen av Titin indikerar att C-terminalen av Telethonin är kritisk för dimeriseringen av två Telethonin/ Titin -komplex till en högre oligomer struktur.
Fungera
Teletoninuttryck är utvecklingsmässigt reglerat i både hjärt- och skelettmuskler och anses vara avgörande för sarkomersammansättning. Telethonin visade sig vara ett sent sammansatt protein endast närvarande i mogna myofibriller vid Z-skivor .
Telethonin bildar ett komplex med muskel-LIM-protein (MLP) vid sarkomer Z-skivor , som utgör en del av kardiomyocytsträckningssensoriska mekanismen. Det har också visat sig att Telethonin binder till beta-subenheten av den långsamt aktiverande komponenten av den fördröjda likriktarkaliumkanalen, MinK, i områden lokaliserade till T-tubulusmembran som omger Z-linjer i det inre myokardiet . Dessutom interagerar Telethonin med natriumkanalen Na(v)1.5 och ändrar aktiveringskinetiken genom att fördubbla fönsterströmmen. Dessa data tyder på att Telethonin kan utgöra en mekano-elektrisk länk mellan Z-linjer och T-tubuli . Ytterligare funktionella bevis för detta har kommit från studier som använder en Telethonin-knockout-mus (KO), som har visat att Telethonin är involverat i T-tubulus struktur och funktion, såväl som apoptos i hjärtat. Telethonin KO-djur visade bevarad Titin- förankring vid baslinjen och visade istället ett djupt underskott under nukleär biomekanisk stress i att modulera omsättningen av det proapoptotiska p53 -proteinet. Telethonin KO-djur uppvisade också övergående kalciumdysynkroni , förlust av T-tubuli och deprimerad kalciumkanalfunktion av L-typ .
Telethonin är ett substrat för titinkinas, proteinkinas D (PKD) och CaM-kinas II . Telethonin, såväl som TNNI3 , MYBPC3 och MYOM2 , fosforyleras av PKD i kardiomyocyter , och detta leder till en minskning av kalciumkänsligheten hos myofilament , såväl som accelererad crossbridge- kinetik. Bis-fosforylering av Telethonin specifikt vid ställena Serine -157 och Serine -161 har visat sig vara väsentlig för normal T-tubuliorganisation och intracellulär kalciumtransientkinetik .
Den intracellulära nedbrytningen av Telethonin regleras av MDM2 på ett proteasomalt beroende men ubiquitin- oberoende sätt. Telethonin interagerar specifikt med det pro-apoptotiska proteinet Siva , vilket tyder på att Telethonin kan vara involverat i mekanismen bakom Coxsackievirus B3-infektion vid akut och kronisk myokardit
Telethonin identifierades också vara målinriktad och reglerad av transkriptionella aktivatorer CLOCK och BMAL1 , vilket visar att TCAP är en dygnsrytmreglerad gen.
Klinisk signifikans
Mutationer i denna gen är förknippade med muskeldystrofi i lem-gördel typ R7 (tidigare 2G), hypertrofisk kardiomyopati , dilaterad kardiomyopati , idiopatisk kardiomyopati och gastrointestinala glatta muskelrelaterade sjukdomar.
Två mutationer i Telethonin, Thr 137 Ile och Arg 153 His har associerats med hypertrofisk kardiomyopati , som förbättrar bindningen av Telethonin med Titin och MYOZ2 . Glu 132 Gln -mutationen har associerats med dilaterad kardiomyopati , som har motsatt effekt genom att den försämrar bindningen av Telethonin med Titin och MYOZ2 . Mutationer i Titin associerade med dilaterad kardiomyopati , inklusive Val 54 Met , har visat sig specifikt försämra bindningen av Titin med Telethonin. I en musmodell av dilaterad kardiomyopati , som rekapitulerar den humana dilaterade kardiomyopatimutationen i MLP , Trp 4 Arg , har studier funnit att denna mutation stör normal bindning och lokalisering av MLP med Telethonin. I en råttmodell av hypertoniinducerad kardiomyopati , visade en human variant av BMP10 , Thr 326 Ile , minskad bindning till Telethonin och ökad extracellulär sekretion.
Interaktioner
Telethonin har visat sig interagera med:
Vidare läsning
- Faulkner G, Lanfranchi G, Valle G (maj 2001). "Teletonin och andra nya proteiner från Z-skivan i skelettmuskulaturen" . IUBMB liv . 51 (5): 275–82. doi : 10.1080/152165401317190761 . PMID 11699871 . S2CID 23688131 .
- Moreira ES, Vainzof M, Marie SK, Sertié AL, Zatz M, Passos-Bueno MR (juli 1997). "Den sjunde formen av autosomal recessiv lem-gördel muskeldystrofi är kartlagd till 17q11-12" . American Journal of Human Genetics . 61 (1): 151–9. doi : 10.1086/513889 . PMC 1715843 . PMID 9245996 .
- Mues A, van der Ven PF, Young P, Fürst DO, Gautel M (maj 1998). "Två immunglobulinliknande domäner av Z-skivdelen av titin interagerar på ett konformationsberoende sätt med telethonin" . FEBS Bokstäver . 428 (1–2): 111–4. doi : 10.1016/S0014-5793(98)00501-8 . PMID 9645487 . S2CID 11786578 .
- Mayans O, van der Ven PF, Wilm M, Mues A, Young P, Fürst DO, Wilmanns M, Gautel M (okt 1998). "Strukturell grund för aktivering av titinkinasdomänen under myofibrillogenes". Naturen . 395 (6705): 863–9. Bibcode : 1998Natur.395..863M . doi : 10.1038/27603 . PMID 9804419 . S2CID 4426977 .
- Moreira ES, Wiltshire TJ, Faulkner G, Nilforoushan A, Vainzof M, Suzuki OT, Valle G, Reeves R, Zatz M, Passos-Bueno MR, Jenne DE (feb 2000). "Limb-gördel muskeldystrofi typ 2G orsakas av mutationer i genen som kodar för det sarkomeriska proteinet telethonin". Naturgenetik . 24 (2): 163–6. doi : 10.1038/72822 . PMID 10655062 . S2CID 8698402 .
- Faulkner G, Pallavicini A, Comelli A, Salamon M, Bortoletto G, Ievolella C, Trevisan S, Kojic' S, Dalla Vecchia F, Laveder P, Valle G, Lanfranchi G (dec 2000). "FATZ, ett filamin-, aktinin- och telethoninbindande protein från Z-skivan i skelettmuskulaturen" . Journal of Biological Chemistry . 275 (52): 41234–42. doi : 10.1074/jbc.M007493200 . PMID 10984498 .
- Schröder R, Reimann J, Iakovenko A, Mues A, Bönnemann CG, Matten J, Gautel M (2002). "Tidigt och selektivt försvinnande av telethoninprotein från sarkomeren vid neurogen atrofi". Journal of Muscle Research and Cell Motility . 22 (3): 259–64. doi : 10.1023/A:1012242011109 . PMID 11763198 . S2CID 22553971 .
- Frey N, Olson EN (april 2002). "Calsarcin-3, en ny skelettmuskelspecifik medlem av calsarcinfamiljen, interagerar med flera Z-skivproteiner" . Journal of Biological Chemistry . 277 (16): 13998–4004. doi : 10.1074/jbc.M200712200 . PMID 11842093 .
- Nicholas G, Thomas M, Langley B, Somers W, Patel K, Kemp CF, Sharma M, Kambadur R (okt 2002). "Titin-cap associerar med och reglerar utsöndringen av Myostatin" . Journal of Cellular Physiology . 193 (1): 120–31. doi : 10.1002/jcp.10158 . PMID 12209887 . S2CID 8866409 .
- Zou P, Gautel M, Geerlof A, Wilmanns M, Koch MH, Svergun DI (Jan 2003). "Lösningsspridning antyder tvärbindningsfunktion för telethonin i komplexet med titin" . Journal of Biological Chemistry . 278 (4): 2636–44. doi : 10.1074/jbc.M210217200 . PMID 12446666 .
- Knöll R, Hoshijima M, Hoffman HM, Person V, Lorenzen-Schmidt I, Bang ML, Hayashi T, Shiga N, Yasukawa H, Schaper W, McKenna W, Yokoyama M, Schork NJ, Omens JH, McCulloch AD, Kimura A, Gregorio CC, Poller W, Schaper J, Schultheiss HP, Chien KR (dec 2002). "Hjärtets mekaniska sträcksensormaskiner involverar ett Z-diskkomplex som är defekt i en delmängd av human dilaterad kardiomyopati" . Cell . 111 (7): 943–55. doi : 10.1016/S0092-8674(02)01226-6 . PMID 12507422 . S2CID 15082967 .
- Katoh M, Katoh M (april 2004). "Evolutionär rekombinationshotspot runt GSDML-GSDM locus är nära kopplat till den onkogenomiska rekombinationshotspoten runt PPP1R1B-ERBB2-GRB7 amplikonen". International Journal of Oncology . 24 (4): 757–63. doi : 10.3892/ijo.24.4.757 . PMID 15010812 .
- Kojic S, Medeot E, Guccione E, Krmac H, Zara I, Martinelli V, Valle G, Faulkner G (maj 2004). "Ankrd2-proteinet, en länk mellan sarkomeren och kärnan i skelettmuskulaturen". Journal of Molecular Biology . 339 (2): 313–25. doi : 10.1016/j.jmb.2004.03.071 . PMID 15136035 .
- Hayashi T, Arimura T, Itoh-Satoh M, Ueda K, Hohda S, Inagaki N, Takahashi M, Hori H, Yasunami M, Nishi H, Koga Y, Nakamura H, Matsuzaki M, Choi BY, Bae SW, You CW, Han KH, Park JE, Knöll R, Hoshijima M, Chien KR, Kimura A (dec 2004). "Tcap-genmutationer i hypertrofisk kardiomyopati och dilaterad kardiomyopati" . Journal of American College of Cardiology . 44 (11): 2192–201. doi : 10.1016/j.jacc.2004.08.058 . PMID 15582318 .
externa länkar
|
PDB galleri
| |
|---|---|
|
