Susan Band Horwitz

Susan Band Horwitz
Född	1937 Cambridge, Massachusetts
Nationalitet	amerikansk
Alma mater	Bryn Mawr College, Brandeis University
Känd för	Antitumörläkemedel
Vetenskaplig karriär
Fält	Biokemi
institutioner	Tufts University Medical School, Emory University Medical School, Albert Einstein College of Medicine
Doktorand rådgivare	Nathan O. Kaplan

Susan Band Horwitz är en amerikansk biokemist och professor vid Albert Einstein College of Medicine där hon innehar Falkenstein-stolen i cancerforskning samt biordförande för avdelningen för molekylär farmakologi.

Horwitz är en pionjär när det gäller att dissekera verkningsmekanismerna för kemoterapeutiska läkemedel inklusive kamptotecin , epipodofyllotoxiner och bleomycin och taxol . Horwitz arbete med taxol i synnerhet har gett henne internationellt erkännande. Horwitz upptäckte att taxol binder till mikrotubuli, vilket resulterar i stopp av cellcykeln i metafas . Hennes arbete banade väg för att använda taxol och andra mikrotubulibindande medel som kemoterapeutika. Taxol används fortfarande i stor utsträckning idag, som ett sätt att behandla äggstockscancer, bröst- och lungcancer. Men eftersom taxol är en bristvara, leder Horwitz studier i sitt labb för att identifiera liknande terapier i naturliga produkter .

Personligt liv och utbildning

Susan Band Horwitz föddes i Cambridge, Massachusetts 1937. Hon tillbringade sin barndom i Boston-området och gick på en offentlig gymnasieskola i Boston. Hon gick till Bryn Mawr College för sina grundstudier och tog examen i biologi 1958. Därefter fortsatte Susan för att få sin doktorsexamen i biokemi vid Brandeis University . Det var här hon studerade enzymers aktivitet och enzymkinetik under Nathan O. Kaplan. Mer specifikt fokuserade hon på hexitoldehydrogenaser från flera bakterier, inklusive Bacillus subtilis och Aerobacta aerogenes . Efter att ha avslutat hennes doktorandprogram, var hennes nästa satsning på farmakologiavdelningen som postdoktor vid Tufts University Medical School under Roy Kisliuk. Här tittade hon på bakterieanalyser för att utforska antifolatkvaliteter som finns i nya föreningar. Hon började lära ut farmakologi till tandläkarstudenterna på Tufts. 1965 flyttade Susan och hennes familj ner till Georgia där hon accepterade en position på farmakologiavdelningen vid Emory University Medical School. 1967 migrerade hon tillbaka norrut igen, denna gång till New York där hon tog ett jobb som forskningsassistent under Arthur Grollman vid Albert Einstein College of Medicine. Hon har arbetat för Albert Einstein College of Medicine sedan dess. 1970 övergick hon till ett heltidsarbete som biträdande professor vid avdelningen för farmakologi. Från 2002 till 2003 var hon ordförande för American Association for Cancer Research. Hon har ett medlemskap i flera olika organisationer, inklusive The National Academy of Sciences, Institute of Medicine of the National Academies, American Academy of Arts and Sciences och American Philosophical Society. Under hela Susans karriär har hon publicerats över 250 gånger.

Upptäckt av taxolmekanismer

Horwitz hade arbetat på flera antitumörläkemedel i hennes labb som hämmade cellcykeln genom att binda till DNA . National Cancer Institute (NCI) kontaktade henne en dag 1977 och frågade om hon skulle vara intresserad av att arbeta på ett läkemedel för dem, kallat Taxol. Detta var ett läkemedel som hade erhållits från idegranplantan Taxus brevifolia . Vid den tiden fanns det bara en publicerad artikel om läkemedlet från 1971. Horwitz följde glatt erbjudandet och fick 10 milligram av läkemedlet från NCI. Hon planerade att undersöka drogen tillsammans med sin doktorand, Peter Schiff, i en månad. Efter att månaden var slut, planerade de att bestämma sig för om projektet visade tillräckligt med löfte för att fortsätta. I slutet av månaden var de hårt investerade i drogen på grund av dess enastående unika karaktär. De hade upptäckt att molekylen verkade genom att interagera med mikrotubuli. De utförde analyser med molekylen för att fastställa vilken cellcykelfas som stoppades av dess verkningsmekanism. Cykelstoppet visade sig tydligt inträffa under mitos. Med denna insikt upptäckte de snabbt att det fanns ett bindningsställe för molekylen på tubulinet, vilket ledde dem till deras nästa upptäckt att mikrotubulierna var frusna på plats när molekylen var bunden till denna plats. Cytoskelettet satt i huvudsak fast på plats, vilket tjänade till att hämma all depolymerisation . Deras nästa steg i processen var att identifiera var bindningsstället var och hur molekylen lyckades binda effektivt. Vid det här laget anlitade Horwitz en annan kollega, George Orr, för att hjälpa till i arbetet. De använde fotoaffinitetsanaloger för att identifiera förmodade regioner av interaktion mellan molekylen och tubulin. Att få tag på dessa analoger var en mödosam uppgift för teamet; Men efter en tid syntetiserades lämpliga analoger och användes framgångsrikt i sina studier för att identifiera regioner av interaktion mellan Taxol och ß-tubulin. Elektronkristallografistudier från andra forskare, inklusive Eva Nogales och Ken Downing vid Lawrence Berkeley-labbet i Kalifornien, bekräftade deras första fynd, och efter en period av omfattande undersökningar avgränsades bindningsstället för Taxol på ß-tubulin officiellt. Denna revolutionerande upptäckt initierade sökandet efter liknande molekyler. Även om Taxol® nu är en mycket allmänt accepterad behandling för cancerpatienter, är det en mycket hydrofob molekyl och kan inte lösas i saltlösning för administrering till patienter. Istället måste det ges till patienter i en annan solubiliserande substans, som kallas cremophor . Detta är inte en idealisk substans för kroppsinjektion och på grund av detta blir nya terapier som involverar kombinationen av Taxol med olika delar av andra molekyler en större frontlinje för forskning.

Vidare forskning

Med sökandet efter liknande mikrotubulinbindande molekyler utforskade forskare många naturliga produkter i havet, speciellt svampar. Det tog cirka 15 år innan en annan molekyl med liknande mekanism hittades. På senare år har molekylerna som har upptäckts olika strukturer än Taxol, men mekanismerna är fortfarande lika. En i synnerhet kallas, discodermolid . Dr. Horwitz och hennes team var intresserade av inte bara bindningsstället för molekylen på mikrotubuli, utan också de möjliga allosteriska effekter som molekylen kan ha på andra delar av mikrotubuli. För att testa för dessa effekter använde teamet en väte-deuterium-utbytesprocess . Resultaten visade att det faktiskt var flera förändringar som inträffade längs mikrotubuli separat från bindningsstället när molekylen var bunden. De fann att normala mikrotubuli-associerade proteiner, eller MAPs, inte kunde binda till mikrotubulierna på normalt sätt. När discodermolid och Taxol® båda testades tillsammans visade resultaten att de binder på samma plats på mikrotubulierna, men de binder på unika sätt från varandra. Detta öppnade en ny dörr för teamet när de bestämde sig för att försöka göra hybridmolekyler som skulle sätta samman de aktiva delarna av båda dessa molekyler till en supermolekyl.

Pris och ära

Horwitz har fått många utmärkelser för sitt arbete genom åren. Dessa utmärkelser och utmärkelser inkluderar:

• C. Chester Stock Award från Memorial Sloan Kettering Cancer Center
• Warren Alpert Foundation-priset från Harvard Medical School
• Bristol-Myers Squibb Award for Distinguished Achievement in Cancer Research
• American Cancer Societys Medal of Honor
• AACR Award for Lifetime Achievement in Cancer Research
• Kanada Gairdner International Award (2019)
• Szent-Györgyi-priset för framsteg inom cancerforskning ( 2020)