Strukturell schemaläggning av syntetiska cannabinoider
För att bekämpa den illegala syntetiska cannabinoidindustrin har många jurisdiktioner skapat ett system för att kontrollera dessa cannabinoider genom deras allmänna (eller Markush ) struktur i motsats till deras specifika identitet. På så sätt styrs nya analoger redan innan de ens skapas. Ett stort antal cannabinoider har grupperats i klasser baserat på likheter i deras kemiska struktur , och dessa klasser har antagits allmänt i en mängd olika jurisdiktioner.
Typiska grupper av föreningar inkluderade för kontroll kan inkludera naftoylindoler, fenylacetylindoler, bensoylindoler, cyklohexylfenoler, naftylmetylindoler, naftoylpyrroler, naftylmetylindener, indol-3-karboxamider, indol-3-karboxylater, indol-3-karboxylater, indol-3-karboxylater, ibland specifika substitutioner av karboxazoler, karboxazol-3 och andra med specifika substituenter. atomer i molekylen. Omfattningen av definitioner och utbudet av föreningar som ingår kan variera avsevärt mellan jurisdiktioner, så föreningar som är lagliga i ett land eller en stat kan vara olagliga i ett annat.
finns det en allmän kontroll på naftoylindoler: "Varje förening som helst som innehåller en 3-(1- naftoyl ) -indolstruktur med substitution vid indolringens kväveatom med en alkyl- , haloalkyl- , alkenyl- , cykloalkylmetyl- , cykloalkyletyletyl 1-(N-metyl-2- piperidinyl )metyl- eller 2-(4- morfolinyl )etylgrupp, även substituerad i indolringen i någon utsträckning eller ej och även substituerad i naftylringen i någon utsträckning eller inte. " (exempeldefinition från Kentucky, som huvudsakligen härrör från ACMD:s råd från 2009 om syntetiska cannabinoider i Storbritannien) Detta gör att ett ämne som MAM-2201 kontrolleras som en illegal drog enligt schema 1, även om "MAM-2201" eller dess motsvarande kemiska namn anges inte specifikt i stadgan.
Lägg märke till kedjan med fem kolatomer med fluoratomen bunden till kväveatomen. En fluorpentylkedja faller inom ramen för "haloalkyl"-substitutioner, och så med en metylgrupp bunden till kolatomen i 4-positionen av naftylringen (dvs "substituerad i naftylringen i någon utsträckning"), och en fluorpentyl grupp bunden till kväveatomen ("med substitution vid indolringens kväveatom med [a]...haloalkyl...grupp"), faller denna förening inom ramen för den allmänna definitionen. Det är på detta sätt MAM-2201 kan styras utan att det nämns specifikt i stadgan. Å andra sidan faller THJ-2201 med en indazolkärna utanför denna allmänna definition, eftersom det är en naftoylindazol snarare än en naftoylindol. Observera dock att THJ-2201 nu är specifikt listad enligt amerikansk federal lag.
Vanliga exempel på allmänna kontroller
Naftoylindoler : Vilken förening som helst som innehåller en 3-(1-naftoyl)indolstruktur med substitution vid indolringens kväveatom med en alkyl, haloalkyl, alkenyl, cykloalkylmetyl, cykloalkyletyl, 1-(N-metyl-2-piperidinyl)metyl, eller 2-(4-morfolinyl)etylgrupp, oavsett om den är ytterligare substituerad i indolringen i någon utsträckning och oavsett om den är substituerad i naftylringen i någon utsträckning eller inte.
Ett specifikt exempel som ges är JWH-018 , en av de tidigaste syntetiska cannabinoiderna som identifierats. Lägg märke till att indolringen har en alkylsubstitution på kväveatomen, men det finns inga ytterligare substitutioner någon annanstans på molekylen.
Fenylacetylindoler : Varje förening som innehåller en 3-fenylacetylindolstruktur med substitution vid indolringens kväveatom med en alkyl, haloalkyl, alkenyl, cykloalkylmetyl, cykloalkyletyl, 1-(N-metyl-2-piperidinyl)metyl eller 2-(4) -morfolinyl)etylgrupp oavsett om den är ytterligare substituerad i indolringen i någon utsträckning och oavsett om den är substituerad i fenylringen i någon utsträckning eller inte.
Ett exempel som ges är JWH-250 . Det finns en alkylsubstitution på kväveatomen i indolringen såväl som en metoxigrupp bunden till fenylringen.
Bensoylindoler : Vilken förening som helst som innehåller en 3-(bensoyl)indolstruktur med substitution vid indolringens kväveatom med en alkyl, haloalkyl, alkenyl, cykloalkylmetyl, cykloalkyletyl, 1-(N-metyl-2-piperidinyl)metyl eller 2 -(4-morfolinyl)etylgrupp oavsett om den är ytterligare substituerad i indolringen i någon utsträckning eller inte substituerad i fenylringen i någon utsträckning eller inte.
Ett exempel är RCS-4 . Notera alkylgruppssubstitutionen på indolens kväveatom. Den är ytterligare substituerad i fenylringen med en metoxigrupp .
Cyklohexylfenoler : Alla föreningar som innehåller en 2-(3-hydroxicyklohexyl)fenolstruktur med substitution i 5-positionen av fenolringen med en alkyl, haloalkyl, alkenyl, cykloalkylmetyl, cykloalkyletyl, 1-(N-metyl-2-piperidinyl)metyl eller 2-(4-morfolinyl)etylgrupp oavsett om den är substituerad i cyklohexylringen i någon utsträckning.
Ett exempel är CP 47,497 . Lägg märke till metyloktan-2-ylalkylgruppen som är substituerad på 5-positionen av molekylens fenolring. Observera att denna definition endast omfattar de föreningar som har OH -grupper bundna till både fenyl- och cyklohexylringen, och inkluderar därför inte föreningar som O-1871 som saknar cyklohexyl-OH-gruppen, eller föreningar som JWH-337 eller JWH- 344 som saknar den fenoliska OH-gruppen. Vissa jurisdiktioner har tagit itu med detta genom att namnge sådana föreningar specifikt, alternativt har vissa antagit bredare definitioner (som i Australian Federal Poisons Standard, som kontrollerar alla derivat av cyklohexylfenol om inte annat anges).
Naftylmetylindoler : Vilken förening som helst som innehåller en 1H-indol-3-yl-(1-naftyl)metanstruktur med substitution vid indolringens kväveatom med en alkyl, haloalkyl, alkenyl, cykloalkylmetyl, cykloalkyletyl, 1-(N-metyl- 2-piperidinyl)metyl- eller 2-(4-morfolinyl)etylgrupp oavsett om den är ytterligare substituerad i indolringen i någon utsträckning och oavsett om den är substituerad i naftylringen i någon utsträckning eller inte.
Ett exempel är JWH-175 . Lägg märke till pentylgruppen substituerad på kväveatomen i indolringen.
Naftoylpyrroler : Vilken förening som helst som innehåller en 3-(1-naftoyl)pyrrolstruktur med substitution vid kväveatomen i pyrrolringen med en alkyl, haloalkyl, alkenyl, cykloalkylmetyl, cykloalkyletyl, 1-(N-metyl-2-piperidinyl)metyl, eller 2-(4-morfolinyl)etylgrupp oavsett om den är ytterligare substituerad i pyrrolringen i någon utsträckning och oavsett om den är substituerad i naftylringen i någon utsträckning eller inte.
Ett exempel är JWH-030 . Lägg märke till pentylgruppen på kväveatomen i molekylens pyrrolring.
Naftylmetylindener : Vilken förening som helst som innehåller en 1-(1-naftylmetyl)indenstruktur med substitution i 3-positionen av indenringen med en alkyl, haloalkyl, alkenyl, cykloalkylmetyl, cykloalkyletyl, 1-(N-metyl-2-piperidinyl)metyl eller 2-(4-morfolinyl)etylgrupp oavsett om den är ytterligare substituerad i indenringen i någon omfattning och oavsett om den är substituerad i naftylringen i någon utsträckning eller inte.
Ett exempel är JWH-176 . Lägg märke till den 5-ledade pentylkedjan på 3-positionen av indenringen. Strängt taget är detta kemiska namn felaktigt, eftersom JWH-176 och besläktade föreningar mer korrekt skulle ses som derivat av 1-(1-naftylmetylyliden) inden på grund av den omättade =CH-linkergruppen (i motsats till -CH 2 - länkgrupp som finns i t.ex. naftylmetylindoler), men "naftylmetylindener" har vunnit acceptans som en juridisk term av teknik i detta fall.
Tetrametylcyklopropanoylindoler : Vilken förening som helst som innehåller en 3-(1-tetrametylcyklopropoyl)indolstruktur med substitution vid indolringens kväveatom med en alkyl, haloalkyl, cykloalkylmetyl, cykloalkyletyl, 1-(N-metyl-2-piperidinyl)metyl eller 2 -(4-morfolinyl)etylgrupp, oavsett om den är ytterligare substituerad i indolringen i någon utsträckning eller inte ytterligare substituerad i tetrametylcyklopropylringen i någon utsträckning. Även om alla kända exempel på föreningar från denna grupp har en 2,2,3,3-tetrametylcyklopropylsubstituent, skulle denna definition även omfatta andra isomerer .
Ett exempel är XLR-11 . Lägg märke till den 5-ledade alkylgruppen som slutar med en fluoratom substituerad på indolgruppens kväveatom.
Adamantoylindoler : Vilken förening som helst som innehåller en 3-(1-adamantoyl)indolstruktur med substitution vid indolringens kväveatom med en alkyl, haloalkyl, alkenyl, cykloalkylmetyl, cykloalkyletyl, 1-(N-metyl-2-piperidinyl)metyl, eller 2-(4-morfolinyl)etylgrupp, oavsett om den är ytterligare substituerad i indolringen i någon utsträckning och oavsett om den är substituerad i adamantylringsystemet i någon utsträckning eller inte. Observera att denna definition (från Kentucky-stadgan) endast omfattar föreningar där adamantylgruppen är bunden av 1-positionen och inte skulle inkludera föreningar där den är bunden av 2-positionen. Vissa andra jurisdiktioner har följaktligen utelämnat numreringen från deras motsvarande definition (jfr Arizona ), för att täcka ett bredare spektrum av föreningar.
Ett exempel är AB-001 . Lägg märke till den 5-ledade alkylgruppen på indolringens kväveatom.
Indol-3-karboxylatestrar : Vilken förening som helst som innehåller en 1H-indol-3-karboxylatesterstruktur med estersyren bärande en naftyl-, kinolinyl-, isokinolinyl- eller adamantylgrupp och substitution i den ena positionen av indolringen med en alkyl, haloalkyl , alkenyl-, cykloalkylmetyl-, cykloalkyletyl-, bensyl-, N-metyl-2-piperidinylmetyl- eller 2-(4-morfolinyl)etylgrupp, oavsett om de är ytterligare substituerade på indolringen i någon utsträckning och även om de är ytterligare substituerade på naftylen eller inte, kinolinyl-, isokinolinyl-, adamantyl- eller bensylgrupper i vilken utsträckning som helst.
Ett exempel är PB-22 . Lägg märke till kinolinylgruppen bunden till syreatomen och 5-kolkedjan (pentyl) gruppen på kväveatomen.
Indazol-3-karboxamider : Vilken förening som helst som innehåller en 1H-indazol-3-karboxamidstruktur med substitution vid karboxamidens kväve med en naftyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, adamantyl- eller 1-amino-1-oxoalkan-2-ylgrupp och substitution i den ena positionen av indazolringen med en alkyl-, haloalkyl-, alkenyl-, cykloalkylmetyl-, cykloalkyletyl-, bensyl-, N-metyl-2-piperidinylmetyl- eller 2-(4-morfolinyl)etylgrupp, även substituerad på indazolen eller ej ring i vilken utsträckning som helst och oavsett om de är ytterligare substituerade på naftyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, adamantyl-, 1-amino-oxoalkan-2-yl- eller bensylgrupperna i någon utsträckning.
Ett exempel är AB-CHMINACA . Lägg märke till att indolgruppen har en cyklohexylmetyl (en typ av cykloalkylmetyl) grupp fäst vid kväveatomen. Det finns också en 1-amino-1-oxoalkan-2-ylgrupp (1-amino-3-metyl-1-oxobutan-2-yl i detta fall) substituerad på kväveatomen i karboxamidgruppen.
Andra metoder för allmänna kontroller
En konsekvens av införandet av breda Markush-strukturförbud har varit uppkomsten av föreningar som har liknande strukturer men som tekniskt sett faller utanför räckvidden för de juridiska definitionerna (till exempel innehållande en indazolkärna istället för den förbjudna indolen , eller en karboxamidlinker på plats av metanon), vilket med tiden resulterar i en successivt ökande strukturell mångfald av syntetiska cannabinoider som säljs för olaglig rekreationsanvändning.
Vissa jurisdiktioner har försökt att införa ett bredare täckningsområde genom att definiera "huvud", "kärna", "länkar" och "svans"-grupper som kan bytas ut i vilken kombination som helst som passar inom definitionen, vilket resulterar i en mycket bredare (men fortfarande vanligtvis ett ändligt) område av föreningar som omfattas.
Till exempel omfattar ordalydelsen av denna Texas-stadga ett stort antal "profetiska" kärnstrukturer som ännu inte har påträffats i syntetiska cannabinoider, men som sannolikt kan komma att dyka upp i framtiden (t.ex. "Kinolinoylpyrazolkarboxylat", "Naftoylimidazol" etc. );
"(a) I detta avsnitt:
(1) "Kärnkomponent" är en av följande: azaindol, bensimidazol , bensotiazol , karbazol , imidazol , indan , indazol, inden , indol, pyrazol , pyrazolopyridin , pyridin eller pyrrol .
(2) "Grupp A-komponent" är en av följande: adamantan , bensen, cykloalkylmetyl, isokinolin , metylpiperazin , naftalen, fenyl , kinolin , tetrahydronaftalen, tetrametylcyklopropan, aminooxobutan, aminometyloxobutanmetyl, aminooxobutan, metyloxobutan metoxi dimetyloxobutan, metoxifenyloxopropan eller en aminosyra.
(3) "Länkkomponent" är en av följande funktionella grupper: karboxamid , karboxylat , hydrazid , metanon (keton), etanon, metandiyl ( metylenbrygga ) eller metin ...
...(5) vilken förening som helst som innehåller en kärnkomponent substituerad i 1-positionen i någon utsträckning och substituerad i 3-positionen med en länkkomponent kopplad till en grupp A-komponent, oavsett om kärnkomponenten eller grupp A-komponenten är ersätts ytterligare i någon utsträckning"
Ett annat tillvägagångssätt (här från Storbritannien) är att lista en exempelstruktur och sedan specificera sätt på vilka den kan modifieras genom att byta ut olika delar av molekylen med alternativa substituentgrupper, till exempel;
"... varje förening (ej klonitazen , etonitazen , acemetacin , atorvastatin , bazedoxifen , indometacin , losartan , olmesartan , proglumetacin , telmisartan , viminol , zafirlukast eller en förening som för närvarande anges i (h ) ) ovan) strukturellt besläktad med 1-pentyl-3-(1-naftoyl)indol (JWH-018), genom att de fyra understrukturerna, det vill säga indolringen, pentylsubstituenten, metanonbindningsgruppen och naftylring, är sammanlänkade på ett liknande sätt, oavsett om någon av substrukturerna har modifierats eller inte, och oavsett om de är substituerade i någon av de kopplade substrukturerna med en eller flera envärda substituenter och, där någon av substrukturerna -strukturer har modifierats, är ändringarna av understrukturerna begränsade till något av följande, det vill säga -
- ersättning av indolringen med indan, inden, indazol, pyrrol, pyrazol, imidazol, bensimidazol, pyrrolo[2,3-b]pyridin, pyrrolo[3,2-c]pyridin eller pyrazolo[3,4-b]pyridin;
- ersättning av pentylsubstituenten med alkyl, alkenyl, bensyl, cykloalkylmetyl, cykloalkyletyl, (N-metylpiperidin-2-yl)metyl, 2-(4-morfolinyl)etyl eller (tetrahydropyran-4-yl)metyl;
- ersättning av den metanonbindande gruppen med en etanon-, karboxamid-, karboxylat-, metylenbrygg- eller metingrupp;
- ersättning av 1-naftylringen med 2-naftyl, fenyl, bensyl, adamantyl, cykloalkyl, cykloalkylmetyl, cykloalkyletyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, kinolinyl, isokinolinyl, 1-amino-amino-yl. 1-oxopropan-2-yl, 1-hydroxi-1-oxopropan-2-yl, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl eller piperazinyl."
Bredt formulerade kontroller som ovan kan oavsiktligt inkludera ett stort antal föreningar som bara råkar ha en viss strukturell likhet, men som inte har liknande farmakologiska effekter som de förbjudna cannabinoidläkemedlen. Ett tillvägagångssätt för detta är att specifikt lista exempel på sådana föreningar som behöver undantas från den allmänna kontrollen, så att vanligt använda läkemedel inte blir föremål för kontroll som illegala droganaloger. En annan fråga är att även med ett så brett utbud av strukturella modifieringar som täcks, kan moderna tekniker för prediktiv läkemedelsupptäckt generera nya analoger som fortfarande faller utanför det specificerade intervallet av förbjudna strukturer.