Strålningsinducerad kognitiv försämring

Strålningsinducerad kognitiv försämring beskriver det möjliga sambandet mellan strålbehandling och kognitiv funktionsnedsättning . Strålbehandling används främst vid behandling av cancer. Strålbehandling kan användas för att bota vård eller krympa tumörer som stör livskvaliteten. Ibland används strålbehandling ensam; andra gånger används det i samband med kemoterapi och kirurgi. För personer med hjärntumörer kan strålning vara en effektiv behandling eftersom kemoterapi ofta är mindre effektiv på grund av blod–hjärnbarriären. [ citat behövs ] Tyvärr för vissa patienter, eftersom tiden går, kan människor som fått strålbehandling börja uppleva brister i deras inlärnings-, minnes- och bearbetningsförmåga för rumslig information. Inlärnings-, minnes- och rumslig informationsbearbetningsförmåga är beroende av korrekt hippocampusfunktionalitet . Därför kommer varje dysfunktion i hippocampus att resultera i brister i inlärnings-, minnes- och bearbetningsförmåga för rumslig information.

Hippocampus är en av två strukturer i det centrala nervsystemet där neurogenes fortsätter efter födseln . Den andra strukturen som genomgår neurogenes är luktlöken . Därför har det föreslagits att neurogenes spelar en viss roll i den korrekta funktionaliteten hos hippocampus och luktlöken. För att testa detta förslag, utsattes en grupp råttor med normal hippocampus neurogenes (kontroll) för en placeringsigenkänningsövning som krävde korrekt hippocampusfunktion för att slutföra. Efteråt utsattes en andra grupp råttor (experimentella) för samma övning men i det försöket stoppades deras neurogenes i hippocampus. Det visade sig att experimentgruppen inte kunde skilja mellan sitt välbekanta och outforskade territorium. Experimentgruppen ägnade mer tid åt att utforska det välbekanta territoriet, medan kontrollgruppen ägnade mer tid åt att utforska det nya territoriet. Resultaten indikerar att neurogenes i hippocampus är viktigt för minnet och korrekt hippocampus funktionalitet. Därför, om strålbehandling hämmar neurogenes i hippocampus skulle det leda till den kognitiva försämringen som observerats hos patienter som har fått denna strålbehandling.

I djurstudier som diskuterats av Monje och Palmer i "Radiation Injury and Neurogenesis" har det bevisats att strålning verkligen minskar eller stoppar neurogenes helt och hållet i hippocampus. Denna minskning av neurogenes beror på apoptos av neuronerna som vanligtvis inträffar efter bestrålning. Det har dock inte bevisats om apoptosen är ett direkt resultat av själva strålningen eller om det finns andra faktorer som orsakar neuronal apoptos, nämligen förändringar i hippocampus mikromiljö eller skador på prekursorpoolen. Att fastställa den exakta orsaken till cellapoptos är viktigt eftersom det då kan vara möjligt att hämma apoptosen och vända effekterna av den arresterade neurogenesen.

Strålbehandling

Joniserande strålning klassificeras som ett neurotoxiskt medel. En kohortstudie från 2004 drog slutsatsen att bestrålning av hjärnan med dosnivåer som överlappar de som ges av datortomografi kan i åtminstone vissa fall påverka den intellektuella utvecklingen negativt.

Strålbehandling i doser runt "23,4 Gy " visade sig orsaka kognitiv försämring som var särskilt uppenbar hos små barn som genomgick behandling för kraniala tumörer, i åldrarna 5 till 11. Studier fann till exempel att IQ på 5- år gamla barn minskade varje år efter behandling med ytterligare flera IQ-poäng, vilket innebär att barnets IQ minskade och minskade medan de blev äldre, men kan platåga i vuxen ålder.

Strålning på 100 mGy mot huvudet vid spädbarnsåldern resulterade i att statistiskt signifikanta kognitiva brister uppstod i en svensk/strålterapiuppföljningsstudie. Strålning på 1300-1500mGy mot huvudet vid barndomen visade sig på liknande sätt vara ungefär tröskeldosen för den inledande ökningen av statistiskt signifikanta frekvenser av schizofreni.

Från att be om deltagare i en studie och sedan undersöka de prenatalt exponerade i Hiroshima & Nagasaki , de som upplevde den omedelbara explosionen av joniserande strålning vid 8-15 och 16-25 veckor efter graviditeten skulle, särskilt hos de närmaste överlevande, har en högre grad av grav mental retardation samt variation i intelligenskvot (IQ) och skolprestationer. Det är osäkert om det finns en tröskeldos under vilken en eller flera av dessa effekter, av prenatal exponering för joniserande strålning, inte existerar, även om från analys av begränsade data föreslås "0,1" Gy för båda .

Krigföring

Se även: Neutronbomb § Effektivitet i modern pansarvärnsroll och Tecken och symtom på strålningsförgiftning § "Walking Ghost phase"

Vuxna människor som får en akut inkapaciterande dos för hela kroppen (30 Gy) får sina prestationer försämrade nästan omedelbart och blir ineffektiva inom flera timmar. En dos på 5,3 Gy till 8,3 Gy anses vara dödlig inom månader till hälften av manliga vuxna men inte omedelbart invalidiserande. Personal som utsätts för denna mängd strålning får sin kognitiva prestation försämrad på två till tre timmar. Beroende på hur fysiskt krävande uppgifterna de måste utföra är, och förbli i detta funktionshindrade tillstånd minst två dagar. Men vid den tidpunkten upplever de en återhämtningsperiod och kan utföra icke-krävande uppgifter i cirka sex dagar, varefter de återfaller i cirka fyra veckor. Vid denna tidpunkt börjar de uppvisa symtom på strålningsförgiftning av tillräcklig svårighetsgrad för att göra dem helt ineffektiva. Döden följer för ungefär hälften av männen ungefär sex veckor efter exponering.

Illamående och kräkningar uppstår vanligtvis inom 24–48 timmar efter exponering för milda (1–2 Gy ) stråldoser. Huvudvärk , trötthet och svaghet ses också vid mild exponering.

Exponering av vuxna för 150−500 mSv resulterar i början av observation av cerebrovaskulär patologi, och exponering för 300 mSv resulterar i början av observation av neuropsykiatriska och neurofysiologiska dosrelaterade effekter. Kumulativa ekvivalenta doser över 500 mSv av joniserande strålning mot huvudet, visades med epidemiologiska bevis för att orsaka cerebrovaskulär aterosklerotisk skada, vilket ökar risken för stroke senare i livet. Den ekvivalenta dosen av 0,5 Gy (500 mGy) röntgenstrålar är 500 mSv.

Akut ablation av prekursorceller

Nyligen genomförda studier har visat att det finns en minskning av neurogenes i hippocampus efter strålbehandling. Minskningen av neurogenes är resultatet av en minskning av stamcellspoolen på grund av apoptos. Frågan kvarstår dock om strålbehandling resulterar i en fullständig ablation av stamcellspoolen i hippocampus eller om vissa stamceller överlever. Djurstudier har utförts av Monje och Palmer för att fastställa om det finns en akut ablation av stamcellspoolen. I studien utsattes råttor för en stråldos på 10 Gy. Stråldosen på 10 Gy är jämförbar med den som används vid strålbehandling hos människor. En månad efter mottagandet av dosen isolerades och odlades framgångsrikt levande prekursorceller från dessa råttors hippocampus. Därför sker ingen fullständig ablation av prekursorcellpoolen genom bestrålning.

Prekursorcellintegritet

Prekursorceller kan skadas av strålning. Denna skada på cellerna kan förhindra prekursorcellerna från att differentiera till neuroner och resultera i minskad neurogenes. För att bestämma om prekursorcellerna är försämrade i sin förmåga att differentiera, bereddes två kulturer av Fike et al. En av dessa kulturer innehöll prekursorceller från en bestrålad råttas hippocampus och den andra kulturen innehöll icke-bestrålade prekursorceller från en råtthippocampus. Prekursorcellerna observerades sedan medan de fortsatte att utvecklas. Resultaten visade att den bestrålade kulturen innehöll ett högre antal differentierade neuron- och gliaceller i jämförelse med kontrollen. Det visade sig också att förhållandet mellan gliaceller och neuroner i båda kulturerna var liknande. Dessa resultat tyder på att strålningen inte försämrade prekursorcellernas förmåga att differentiera till neuroner och därför är neurogenes fortfarande möjlig.

Förändringar i hippocampus mikromiljö

Mikromiljön är en viktig komponent att överväga för prekursoröverlevnad och differentiering. Det är mikromiljön som ger signalerna till prekursorcellerna som hjälper den att överleva, föröka sig och differentiera sig. För att avgöra om mikromiljön förändras till följd av strålning utfördes en djurstudie av Fike et al. där starkt berikade, BrdU-märkta, icke-bestrålade stamceller från en råtthippocampus implanterades i en hippocampus som bestrålades en månad tidigare. Stamcellerna fick vara kvar i den levande råttan i 3–4 veckor. Efteråt avlivades råttan och stamcellerna observerades med hjälp av immunhistokemi och konfokalmikroskopi. Resultaten visar att stamcellsöverlevnaden liknade den som hittades hos en kontrollperson (normal råtthippocampus); antalet genererade neuroner minskade dock med 81 %. Därför kan förändringar av mikromiljön efter strålning leda till en minskning av neurogenes.

Dessutom har studier som nämns av Fike et al. fann att det finns två huvudsakliga skillnader mellan hippocampus hos en bestrålad råtta och en icke-bestrålad råtta som är en del av mikromiljön. Det fanns ett signifikant större antal aktiverade mikrogliaceller i hippocampus hos bestrålade råttor jämfört med icke-bestrålade råttor. Närvaron av mikrogliaceller är karakteristisk för det inflammatoriska svaret som troligen beror på strålningsexponering. Även den förväntade klustringen av stamceller runt hippocampus kärl avbröts. Därför kan fokus på mikroglialaktivering, inflammatorisk respons och mikrovaskulatur producera en direkt koppling till minskningen av neurogenes efter bestrålning.

Inflammatorisk respons påverkar neurogenes

Strålbehandling resulterar vanligtvis i kronisk inflammation, och i hjärnan kommer detta inflammatoriska svar i form av aktiverade mikrogliaceller. När de är aktiverade börjar dessa mikrogliaceller att frisätta stresshormoner och olika pro-inflammatoriska cytokiner . En del av det som frigörs av de aktiverade mikrogliacellerna, som glukokortikoid stresshormon, kan resultera i en minskning av neurogenes. För att undersöka detta koncept utfördes en djurstudie av Monje et al. för att bestämma de specifika cytokiner eller stresshormoner som frisattes av aktiverade mikrogliaceller som minskar neurogenes i en bestrålad hippocampus. I denna studie exponerades mikrogliaceller för bakteriell lipopolysackarid för att framkalla ett inflammatoriskt svar, vilket aktiverar mikrogliacellerna. Dessa aktiverade mikroglia samodlades sedan med normala hippocampala neurala stamceller. Som kontroll samodlades icke-aktiverade mikrogliaceller med normala hippocampala neurala stamceller. Vid jämförelse av de två samkulturerna fastställdes att neurogenes i den aktiverade mikrogliacellkulturen var 50 % mindre än i kontrollen. En andra studie utfördes också för att säkerställa att minskningen av neurogenes var resultatet av frigjorda cytokiner och inte cell-till-cell-kontakt av mikroglia och stamceller. I denna studie odlades neurala stamceller på förkonditionerat medium från aktiverade mikrogliaceller och en jämförelse gjordes med neurala stamceller odlade på vanligt medium. Resultaten av denna studie indikerade att neurogenes också visade en liknande minskning av den förkonditionerade mediakulturen jämfört med kontrollen.

När mikrogliaceller aktiveras frisätter de den pro-inflammatoriska cytokinen IL-1β, TNF-α, INF-γ och IL-6. För att identifiera de cytokiner som minskade neurogenes, Monje et al. tillät progenitorceller att differentiera medan de exponerades för varje cytokin. Resultaten av studien visade att endast den rekombinanta IL-6- och TNF-α-exponeringen signifikant minskade neurogenesen. Sedan hämmades IL-6 och neurogenes återställdes. Detta implicerar IL-6 som det huvudsakliga cytokinet som är ansvarigt för minskningen av neurogenes i hippocampus.

Mikrovaskulatur och neurogenes

Mikrovaskulaturen i den subgranulära zonen, belägen i dentate gyrus av hippocampus, spelar en viktig roll i neurogenes. När prekursorceller utvecklas i den subgranulära zonen bildar de kluster. Dessa kluster innehåller vanligtvis dussintals celler. Klustren består av endotelceller och neuronala prekursorceller som har förmågan att differentiera till antingen neuroner eller gliaceller. Med tiden migrerar dessa kluster så småningom mot mikrokärl i den subgranulära zonen. När klustren kommer närmare kärlen, differentierar några av prekursorcellerna i gliaceller och så småningom kommer de återstående prekursorcellerna att differentiera till neuroner. Vid undersökning av det nära sambandet mellan kärlen och klustren är det uppenbart att den faktiska migrationen av prekursorcellerna till dessa kärl inte är slumpmässig. Eftersom endotelceller som bildar kärlväggen verkligen utsöndrar hjärnhärledd neurotrofisk faktor, är det troligt att de neuronala prekursorcellerna migrerar till dessa regioner för att växa, överleva och differentiera. Dessutom, eftersom klustren innehåller endotelceller, kan de attraheras till den vaskulära endotelial tillväxtfaktorn som frisätts i området för kärl för att främja endotelial överlevnad och angiogenes. Men som tidigare noterats minskar klustring längs kapillärerna i den subgranulära zonen när hjärnan utsätts för strålning. Det exakta skälet till denna störning av det nära sambandet mellan kluster och fartyg är fortfarande okänt. Det är möjligt att all signalering som normalt skulle locka klustren till regionen, till exempel den benhärledda tillväxtfaktorn och den vaskulära endoteltillväxtfaktorn, kan undertryckas.

Omkastning

Blockerande inflammatorisk kaskad

Neurogenes i hippocampus minskar vanligtvis efter exponering för strålning och leder vanligtvis till en kognitiv försämring hos patienter som genomgår strålbehandling. Som diskuterats ovan är minskningen av neurogenes starkt påverkad av förändringar i mikromiljön i hippocampus vid exponering för strålning. Specifikt, störningar av kluster/kärl-associationen i den subgranulära zonen av dentate gyrus och cytokiner som frigörs av aktiverade mikroglia som en del av det inflammatoriska svaret försämrar neurogenes i den bestrålade hippocampus. Således har flera studier använt denna kunskap för att vända minskningen av neurogenes i den bestrålade hippocampus. I en studie gavs indometacinbehandling till den bestrålade råttan under och efter bestrålningsbehandling. Det visade sig att indometacinbehandlingen orsakade en 35 % minskning av antalet aktiverade mikroglia per dentate gyrus i jämförelse med mikrogliaaktivering hos bestrålade råttor utan indometacinbehandling. Denna minskning av mikrogliaaktivering minskar mängden cytokiner och frisättning av stresshormoner, vilket minskar effekten av det inflammatoriska svaret. När antalet prekursorceller som antog ett neuronalt öde kvantifierades, bestämdes det att förhållandet mellan neuroner och gliaceller ökade. Denna ökning av neurogenes var endast 20-25 % av den som observerades hos kontrolldjur. I denna studie eliminerades dock inte det inflammatoriska svaret helt, och vissa cytokiner eller stresshormoner fortsatte att utsöndras av de återstående aktiverade mikrogliacellerna, vilket orsakade minskningen av neurogenes. I en andra studie blockerades även den inflammatoriska kaskaden i ett annat skede. Denna studie fokuserade huvudsakligen på c-Jun NH2 – terminal kinasväg som när den aktiveras resulterar i apoptos av neuroner. Denna väg valdes eftersom det vid bestrålning är det enda mitogenaktiverade proteinkinaset som aktiveras. De mitogenaktiverade proteinkinaserna är viktiga för reglering av migration, proliferation, differentiering och apoptos. JNK-vägen aktiveras av cytokiner som frisätts av aktiverade mikrogliaceller, och blockering av denna väg minskar neuronal apoptos avsevärt. I studien hämmades JNK med 5 μM SP600125-dosering, och detta resulterade i en minskning av neurala stamcellers apoptos. Denna minskning av apoptos resulterar i ökad neuronal återhämtning.

Miljöberikning

I tidigare arbeten har miljöberikning använts för att bestämma dess effekt på hjärnans aktivitet. I dessa studier har miljöberikningen positivt påverkat hjärnans funktionalitet hos både normala, friska djur och djur som drabbats av allvarlig hjärnskada. Det har redan visats av Elodie Bruel-Jungerman et al. att utsätta djur för inlärningsövningar som är starkt beroende av hippocampus resulterar i ökad neurogenes. Därför ställs frågan om huruvida miljöberikning kan förbättra neurogenes i en bestrålad hippocampus. I en studie utförd av Fan et al. testades effekterna av miljöberikning på gerbiler. Det fanns fyra grupper av gerbiler som användes för detta experiment, där grupp ett bestod av icke-bestrålade djur som levde i en standardmiljö, grupp två var icke-bestrålade djur som levde i en berikad miljö, grupp tre var bestrålade djur som levde i en standardmiljö, och grupp fyra var bestrålade djur som levde i en berikad miljö. Efter två månaders underhåll av gerbilerna i de erforderliga miljöerna dödades de och hippocampusvävnad avlägsnades för analys. Det visade sig att antalet prekursorneuroner som differentierades till neuroner från grupp fyra (bestrålad och berikad miljö) var signifikant fler än grupp tre (bestrålad och standardmiljö). På liknande sätt var antalet neuronprekursorceller mer i grupp två (icke-bestrålad och berikad miljö), jämfört med grupp ett (icke-bestrålad och standardmiljö). Resultaten indikerar att neurogenes ökade hos djuren som exponerades för den berikade miljön, jämfört med djur i standardmiljön. Detta resultat indikerar att miljöberikning verkligen kan öka neurogenes och vända den kognitiva nedgången.

Se även

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Radiation-induced_cognitive_decline&oldid=1084219221 "