Elektrokemoterapi
| Elektrokemoterapi | |
|---|---|
| Specialitet | onkologi |
Elektrokemoterapi är en typ av kemoterapi som möjliggör leverans av icke-permeanta läkemedel till cellens inre. Den är baserad på den lokala appliceringen av korta och intensiva elektriska pulser som transient permeabiliserar cellmembranet, vilket möjliggör transport av molekyler som annars inte tillåts av membranet . Applikationer för behandling av kutana och subkutana tumörer har nått klinisk användning genom att använda läkemedel som bleomycin eller cisplatin ). Elektrokemoterapi med bleomycin användes för att behandla en patient för första gången 1991 vid Institutet Gustave Roussy i Frankrike, medan elektrokemoterapi med cisplatin användes för att behandla för första gången 1995 vid Institutet för onkologi, Ljubljana, Slovenien . Sedan dess har mer än 4000 patienter behandlats med elektrokemoterapi över hela världen (Argentina, Australien, Österrike, Belgien, Bulgarien, Danmark, Frankrike, Tyskland, Grekland, Ungern, Irland, Italien, Japan, Mexiko, Nicaragua, Polen, Portugal, Slovenien, Spanien, Sverige, Storbritannien, USA). Nyligen har nya elektrokemoterapimodaliteter utvecklats för behandling av inre tumörer med kirurgiska ingrepp, endoskopiska vägar eller perkutana metoder för att få tillgång till behandlingsområdet.
Fysisk princip
När en biologisk cell utsätts för ett elektriskt fält med tillräcklig styrka genereras en ökning av transmembranspänningen , vilket leder till omarrangemang av cellmembranets struktur . Dessa förändringar resulterar i en ökning av cellmembranets permeabilitet, vilket tillåter icke-permeanta molekyler att komma in i cellen. Detta fenomen kallas elektroporation (eller elektropermeabilisering ) och har blivit allmänt använt för att förbättra tillförseln av läkemedel mot cancer till celler, vilket kallas elektrokemoterapi .
Alla biomedicinska tillämpningar av cellelektropermeabilisering använder likström (alla unipolära) med korta och intensiva pulser (även om in vitro , tidsavklingade pulser kan användas). Amplituden för pulserna beror på vävnaderna och på elektrodernas form och position, men in vivo , i fallet med tumörerna, måste amplituden för de elektriska pulserna vara tillräckligt hög för att upprätta ett elektriskt fält på 400 V/ cm i tumörområdet (8 pulser med en varaktighet på 100 mikrosekunder). Varaktigheten av pulser är vanligtvis hundra mikrosekunder. I tidiga experiment avgavs pulser med en period av 1 sekund (dvs med en repetitionsfrekvens av 1 Hz ); idag levereras pulser under en mycket kortare tidsperiod, med en repetitionsfrekvens på 5000 Hz, vilket resulterar i ett mycket mindre obehag för patienten och i kortare behandlingslängd. För behandling av djupt sittande tumörer i relativ närhet av hjärtat synkroniseras pulser med absolut refraktär period för varje hjärtslag för att minimera sannolikheten för interaktion mellan pulser och hjärtfunktionen.
Behandling
Den elektrokemoterapeutiska behandlingen består av att tillföra, antingen systemiskt eller lokalt, icke-permeanta cellgifter (t.ex. bleomycin ) eller lågpermeanta läkemedel (t.ex. cisplatin ) och att applicera elektriska pulser till området som ska behandlas när koncentrationen av läkemedlet i tumören är på sin topp. När de elektriska pulserna levereras utsätts cellerna för ett elektriskt fält som orsakar bildandet av nanoskaliga defekter på cellmembranet, vilket förändrar membranets permeabilitet. I detta skede och under en tid efter att pulser har levererats kan molekyler av de cytotoxiska medlen fritt diffundera in i cytoplasman och utöva sin cytotoxiska effekt. Multipel placering av elektroderna, och efterföljande pulsleverans, kan utföras under en session för att behandla hela lesionen , förutsatt att läkemedelskoncentrationen är tillräcklig. Behandlingen kan upprepas under loppet av veckor eller månader för att uppnå regression av stora lesioner.
Effekt och klinisk relevans
I ett antal kliniska studier ( fas II och fas III ) har forskare kommit fram till att elektrokemoterapi av kutan eller subkutan metastasering eller tumörer med bleomycin och cisplatin har en objektiv svarsfrekvens på mer än 80 %. Reduktion av tumörstorleken har uppnåtts med elektrokemoterapi snabbare och mer effektivt än med standardkemoterapi för både kutana och subkutana tumörer. Patienter med hudmetastaser från melanom , Kaposi-sarkom , skivepitelcancer , basalcellscancer , adenokarcinom eller bröstcancer har framgångsrikt behandlats. De första kliniska resultaten av elektrokemoterapi av interna tumörer (t.ex. levermetastaser ) är också lovande och uppmuntrande. Framgångsfrekvensen för elektrokemoterapi vid "mänskliga maligniteter" har angetts vara mer än 80% förutsatt att ett korrekt patienturvalskriterier kommer att utföras.
Säkerhet
Elektrokemoterapi använder lägre doser av kemoterapeutiska läkemedel än vanliga kemoterapiprotokoll; patientens börda som vanligtvis är kopplad till kemoterapi är således inte närvarande. Vid klinisk användning av elektrokemoterapi registreras begränsade biverkningar relaterade till bleomycin- eller cisplatinanvändning. Förutsatt att lämplig anestesi används för att lindra symtomen i samband med applicering av elektriska pulser, är kontrollen av smärtnivån under elektrokemoterapin acceptabel för patienterna. Förutom smärta, som är begränsad till den behandlade tumören och omgivande vävnad, muskelsammandragning under leverans av elektrisk puls det enda andra obehaget. Det finns också induktion av en vaskulär låsning av den typ av pulser som används vid elektrokemoterapi: under några minuter avbryts blodflödet i den behandlade volymen i de normala vävnaderna. Dess varaktighet är för kort för att inducera skadliga effekter på grund av ischemi . I tumörer är dock vaskulär låsning av längre varaktighet och kan bidra till effektiviteten av elektrokemoterapin.
Veterinär användning
Elektrokemoterapi används också inom veterinäronkologi för en mängd olika tumörer hos hundar, katter, hästar och kaniner. Det finns centra i Argentina, Brasilien, Chile, Uruguay, Paraguay, Mexiko, Peru, Bolivia, Colombia, Ecuador, Republica Dominicana, Spanien, Frankrike, Italien, Irland, Slovenien, Förenade Arabemiraten och Storbritannien. Det finns nu flera institutioner i USA inklusive Maine, New York, Rhode Island, Washington, Missouri, South Carolina, Hawaii, Las Vegas, Florida och Bay Area i norra Kalifornien där denna behandling är tillgänglig.
Framgångsfrekvensen för elektrokemoterapi har uppgetts vara runt 90 %, med i snitt 3-4 behandlingar när det gäller kaniner.