Sherman paradox

Sherman -paradoxen var en term som användes för att beskriva det anomala arvsmönster som finns i fragilt X-syndrom . Fenomenet kallas också för förväntan eller dynamisk mutation .

Bakgrund

Paradoxen fick sitt namn i slutet av 1980-talet efter den amerikanska genetikern Stephanie Sherman, som studerade arvsmönster hos personer med fragilt X-syndrom. Sherman observerade att effekterna av fragilt X-syndrom verkade inträffa oftare för varje generation som gick . Denna observation blev känd som Sherman-paradoxen.

Paradoxen förklarades i slutändan av insikter i den mutationsprocess som ger upphov till syndromet. Sherman teoretiserade att genen som är ansvarig för fragilt X-syndrom blir muterad genom en tvåstegsprocess. Den första mutationen, som kallas "premutation", orsakar inga kliniska symtom. En andra mutation krävdes för att omvandla "premutationen" till en "full mutation" som kan orsaka de kliniska symtomen associerade med fragilt X-syndrom. Dessutom måste premutationer passera genom honor för att omvandlas till den fullständiga mutationen.

Fragilt X-syndrom heter så på grund av utseendet av X-kromosomen hos individer med bräckligt X. Under ett elektronmikroskop liknar ett område på kromosomens långa arm en tunn sträng. Undersökningar visade att denna region består av en CGG-triplett hos både normala och sjuka individer. Skillnaden mellan normal och sjuk är längden på upprepningen; upprepningen är längre där fragilt X-syndrom är närvarande. När längden på upprepningen överstiger en kritisk tröskel, uppträder symtom på störningen och de ökar i sannolikhet och svårighetsgrad med ytterligare längd. Även under denna tröskel finns ett intervall där upprepningen blir instabil under meios .

Hos normala individer är ett införande av extra CGG osannolikt. Men när längden på upprepningen ökar, sannolikheten för ytterligare triplettinsättningar. När expansionen når faroområdet är bäraren fortfarande opåverkad, men risken för ytterligare mutation blir betydande. Detta kallas premutationsintervallet. När det sköra X-syndromet väl dyker upp, förvärras symtomen från generation till generation på grund av den självbefrämjande aspekten av mutationen.

Triplettupprepningar och sjukdom

En liknande mekanism, som involverar triplettupprepningar, ligger bakom myotonisk dystrofi , spinocerebellär ataxi och Huntingtons sjukdom . Vid Huntingtons sjukdom, i motsats till bräckligt X, förekommer såväl somatiska mutationer som könslinjemutationer. Obduktioner av drabbade individer avslöjar en ansamling av långa upprepningar av CAG i DNA i striatum . Under båda tillstånden är effekterna mindre allvarliga om den långa upprepningen varvas med andra trillingar.