SULF1

SULF1-
identifierare
, HSULF-1, SULF-1, sulfatas 1
Externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Sulfatas 1 , även känt som SULF1 , är ett enzym som hos människor kodas av SULF1 -genen .

Heparansulfatproteoglykaner ( HSPG ) fungerar som co-receptorer för många heparinbindande tillväxtfaktorer och cytokiner och är involverade i cellsignalering . Heparansulfat 6-O-endosulfataser , såsom SULF1, avlägsnar selektivt 6-O-sulfatgrupper från heparansulfat . Denna aktivitet modulerar effekterna av heparansulfat genom att ändra bindningsställen för signalmolekyler.

Fungera

Heparansulfatproteoglykaner (HSPG) uttrycks brett i de flesta vävnader av nästan alla flercelliga arter. Funktionen hos HSPG sträcker sig utöver att tillhandahålla en extracellulär matris (ECM) struktur och ställning för celler. De är integrerade regulatorer av viktiga cellsignaleringsvägar som påverkar celltillväxt , proliferation, differentiering och migration . Även om kärnproteinet är viktigt, är de stora kedjorna av heparansulfat (HS) som sträcker sig från kärnan ansvariga för den mesta receptorsignaleringen. HS-kedjor är heterogena strukturer som skiljer sig åt i specifika och villkorade cellsammanhang. Av särskild betydelse är HS-sulfateringsmönstret, som en gång troddes vara statiskt efter HS-biosyntes i Golgi . Detta paradigm förändrades emellertid efter upptäckten av två extracellulära 6-OS-glukosaminarylsulfataser, Sulf1 och Sulf2 . Dessa två enzymer tillåter snabb extracellulär modifiering av sulfathalten i HSPG, vilket påverkar signalering som involverar Shh , Wnt , BMP , FGF , VEGF , HB-EGF , GDNF och HGF . Dessutom kan Sulfs utöva en annan nivå av reglering över HS-sammansättningen genom att ned- eller uppreglera HS-biosyntetiska enzymer som finns i Golgi genom samma signalvägar som de modifierar.

Upptäckt

Före kloningen och karakteriseringen av Sulf1 och Sulf2 ansågs HS-sammansättningen vara oföränderlig efter lokalisering till cellytan. Detta förändrades dock när vaktelortologen av Sulf1, QSulf1, identifierades i en screening för Sonic hedgehog (Shh)-responsgener aktiverade under somitbildning i vaktembryon. Sekvensjusteringsanalys indikerar att QSsulf1 är homolog med lysosomala N-acetylglukosaminsulfataser (G6-sulfataser) som katalyserar hydrolysen av 6-O-sulfater från N-acetylglukosaminer av heparansulfat under nedbrytningen av HSPG. I motsats till lysosomala aktiva sulfataser, lokaliseras QSulf1 uteslutande till cellytan genom att interagera hydrofilt med en icke-heparansulfat yttermembrankomponent och är enzymatiskt aktiv vid ett neutralt pH. Genom att mutera de katalytiskt aktiva cysteinerna till alanin, och därigenom blockera N-formylglycinbildningen, fann de att QSulf1 var ansvarig för Wingless (Wnt) frisättning från HS-kedjor för att aktivera Frizzled- receptorn ; detta var det första beviset på att ett extracellulärt sulf var kapabelt att modifiera HS och därför cellsignalering. QSulfs övergripande struktur följs noga av dess ortologer och paraloger, inklusive människa och mus. De mänskliga och murina ortologerna av QSulf1, HSulf1 respektive MSulf1 klonades och karakteriserades efter upptäckten av QSulf1. Dessutom upptäcktes en paralog, Sulf2, som delar 63-65% identitet (både mus och människa) med Sulf1 genom BLAST-sekvensanalys. HSulf1-genen (GenBank accessionsnummer AY101175) har en öppen läsram på 2616 bp, som kodar för ett protein på 871 aminosyror (aa), och HSulf2 (GenBank accessionsnummer AY101176) har en öppen läsram på 2613 bp, kodande för ett protein av 870 aa. HSulf1- och 2-generna lokaliseras till 8q13.2-13.3 respektive 20q13.12. De innehåller förmodade Asn-kopplade glykosyleringsställen och furinklyvningsställen som ansvarar för proteolytisk bearbetning i Golgi. Funktionen eller substratspecificiteten dessa klyvningsställen ger har ännu inte bestämts.

Validering av de förutsagda N-länkade glykosyleringsställena på QSulf1 utfördes med användning av tunicamycin och QSulf1-varianter som saknade den N-terminala (katalytiska) domänen eller HD, som innehåller förutsagda N-länkade glykosyleringsställen. N- och C-terminalen visade ogrenad N-länkad glykosylering, men var frånvarande i den hydrofila domänen även om den innehåller två förmodade ställen. Dessutom fanns inte O-kopplad eller sialylerad glykosylering i QSulf1. Viktigt är att korrekt glykosylering är nödvändig för att lokalisera till cellytan, möjligen för att binda HS-delar, och krävdes för enzymatisk aktivitet.

Struktur och mekanism

Sulf1 och Sulf2 är nya medlemmar i en superfamilj av arylsulfataser , som är nära besläktade med arylsulfatas A, B ( ARSA ; ARSB ) och glukosamin 6-sulfatas ( G6S ). Röntgenkristallstrukturen för varken Sulf1 eller Sulf2 har försökts, men ARSA-kristallstrukturen på det aktiva stället dechiffrerades. I ARSA är det konserverade cysteinet, som är posttranslationellt modifierat till en C alfaformylglycin (FG) avgörande för katalytisk aktivitet. I det första steget angriper ett av de två syrgaserna i aldehydhydratet svavlet i sulfatestern. Detta leder till en transesterifiering av sulfatgruppen till aldehydhydratet. Samtidigt frigörs substratalkoholen. I det andra steget elimineras sulfat från enzymsulfat-mellanprodukten genom en intramolekylär omlagring. Den "intramolekylära hydrolysen" gör att aldehydgruppen kan regenereras. Det aktiva stället för ARSA innehåller nio konserverade rester som visade sig vara kritiska för katalytisk aktivitet. Vissa rester, såsom Lys123 och Lys302, binder substratet medan andra antingen deltar i katalys direkt, såsom His125 och Asp281, eller indirekt. Dessutom behövs en magnesiumjon för att koordinera syret som angriper svavlet i det första steget av sulfatklyvningen. Kristallstrukturen och restmutationer måste utföras i Sulf1 och Sulf2 för att avgöra om det finns några skillnader från lysosomala sulfataser.

Enzymatisk specificitet

HS-enzymatisk specificitet för QSulf1 analyserades först. QSulf1 enzymatisk specificitet på 6-O-sulfater kopplades till de trisulfaterade disackariderna (HexA,2SGlcNS,6S) i S-domäner av HS (HS-regioner där de flesta av GlcNS-resterna är i sammanhängande sekvenser) och inte NA/NS-domäner (regioner med alternerande N-acetylerade och N-sulfaterade enheter; övergångszoner). Sulf1 och 2 noll murina embryonala fibroblaster genererades för att testa HS-specificiteten hos däggdjurssulf i motsats till fågelsulf (QSulf). Utredare fann att mSulf1−/−;mSulf2−/− HS visade överlag stora ökningar av alla 6S-disackarider. Samverkan mellan mSulf1/2 hittades eftersom en 2-faldig ökning av S-domänassocierade disackarider (UA–GlcNS(6S) och UA(2S)–GlcNS(6S)) observerades i dubbel knock-out HS jämfört med antingen ensam knock-out HS ensam. En skillnad från mSulf1 är dock att mSulf2−/− HS visar en ökning av 6S nästan uteslutande inom de icke-sulfaterade och övergångszonerna. Denna sulfateringseffekt på icke-sulfaterade och övergångszoner skiljer sig också från QSulfs, som katalyserar desulfatering uteslutande i S-domäner. Även om 6S-förändringar var dominerande, förekommer andra små förändringar i NS- och 2S-sulfatering i Sulf knock-out MEF, vilket kan vara en kompensationsmekanism. Ytterligare biokemiska studier belyser specificitet och lokalisering av humana Sulfs 1 och 2. Sulf1 och 2 hydrofila domäner associeras med cellmembrankomponenterna genom elektrostatiska interaktioner och inte genom integration med i lipiddubbelskiktet. Förutom cellmembranassociation utsöndrade Sulfs också fritt i media, vilket kontrasterar resultaten med QSulf1 och 2. Biokemisk analys av HSPGs i Sulf 1 och 2 knockout MEFS avslöjar enzymspecificiteter för disulfaterade och i första hand trisulfaterade 6S disackaridenheter UA- GlcNS(6S) och UA(2S)-GlcNS(6S) inom HS-kedjan, med specifik uteslutning av monosulfaterade disackaridenheter. In vivo-studier visar dock att förlust av Sulf1 och Sulf2 resulterar i sulfateringsförändringar av icke-substrat (UA-GlcNAc(6S), N och 2-O Sulfate), vilket indikerar att Sulf modulerar HS-biosyntetiska maskiner. Detta visades ytterligare genom PCR-analys, som visade dynamiska förändringar i HS-biosyntesenzymer efter Sulf1- och 2-förlust. Dessutom visade författarna i ett MEF-modellsystem att Sulf1 och Sulf2 definitivt och differentiellt modifierar HS-proteoglykanfraktioner inklusive cellytor, GPI-förankrade (glypican), utgjutna och ECM-associerade proteoglykaner.

Roll i cancer

Nästa avsnitt ger en detaljerad beskrivning av Sulf1 och Sulf2s inblandning i cancer. Mycket av det som är känt om signalvägar förmedlade av Sulfs har bestämts genom att undersöka extracellulär Sulfs roll och funktion i cancer. Därför kommer de att beskrivas i tandem. Dessutom understryker detta hur små förändringar i HS-sulfateringsmönster har stora effekter på hälsa och sjukdom.

Äggstockscancer

De första tecknen på Sulf1 dysregulation hittades i äggstockscancer. Uttrycket av Sulf1-mRNA visade sig vara nedreglerat eller frånvarande i en majoritet av äggstockscancerprover. Samma utredare fann också sänkt mRNA-uttryck i maligna bröst-, pankreas- och levercellinjer. Detta frånvarande eller hypomorhiska Sulf1-uttryck resulterar i starkt sulfaterade HSPGs. Bristen på Sulf1-uttryck förstärker också responsen på heparinbindande epidermal tillväxtfaktor (HB-EGF) genom en större EGF-receptor (EGFR) och extracellulär signalreglerad kinas (ERK), som är vanliga signaturer för äggstockscancer. Ännu vidare krävdes Sulf1 N-terminal sulfatasaktivitet specifikt för cisplatininducerad apoptos av äggstockscancercellinjen, OV207. Mekanismen genom vilken Sulf1 nedregleras vid äggstockscancer undersöktes. Epigenetisk tystnad av CpG-ställen inom Sulf1 exon 1A genom metylering är associerad med äggstockscancerceller och primära äggstockscancervävnader som saknar Sulf1-uttryck. Dessutom visade CpG-ställen ökade nivåer av histon H3 K9-metylering i Sulf1-negativa äggstockscancercellinjer.

Bröstcancer

Bröstcanceruttryck av Sulf1 på mRNA-nivå visade sig vara nedreglerad. Undersökningar av detta förhållande visade att angiogenes i bröstcancer visade sig regleras delvis av Sulf1. Bröstcancerxenotransplantat som överuttrycker Sulf1 i atymiska möss visade markanta minskningar i angiogenes. Specifikt hämmade Sulf1 förmågan hos vaskulär endotelcellsheparansulfat att delta i komplexbildning med FGF-2, och därigenom avskaffade tillväxtsignalering. FGF-2 är en HB-GF, som kräver bildandet av ett ternärt komplex med HS och FGF-receptorn (FGFR) för att orsaka receptordimerisering, aktivering och autofosforylering, vilket sedan leder till induktion av det mitogenaktiverade proteinkinaset (MAPK) väg (utöver andra vägar). Detta resulterar i flera svar inklusive cellproliferation och angiogenes. Viktigt är att detta svar är beroende av graden och signaturen av HS-GAG-sulfatering. För att ytterligare validera svaret vid bröstcancer, hämmade humana navelvenendotelceller ( HUVECs ), som överuttrycker Sulf1, vaskulär endoteltillväxtfaktor 165 (VEGF165) signalering som är beroende av HS, men inte HS-oberoende VEGF121. Sulf2 var också inblandad i bröstcancer. I motsats till Sulf1 uppreglerades Sulf2 vid både mRNA- och proteinnivåer i tumörvävnad i två bröstkarcinommusmodeller.

Sulf1 visar reglering av amfiregulin och HB-EGF-medierad autokrin och parakrin signalering vid bröstcancer. Förlust av Sulf1 i en bröstcancercellinje, MDA-MB-468, visar ökad ERK1/2- och EGFR-aktivering, som visade sig förmedlas av HB-EGF och amfiregulin, som kräver komplex med specifikt sulfaterat HS. Bröstcancerprover visar förlust av Sulf1-uttryck i invasiva lobulära karcinom. Dessa karcinom är till övervägande del östrogenreceptor- (ER) och progesteronreceptor- (PR)-positiva och HER-2, p53 och EGFR-negativa (markörer som indikerar ökad aggressivitet av bröstcancer), men ger ingen ökad överlevnad. Författarna föreslår att förbättrad amfiregulin och HB-EGF-signalering på grund av brist på Sulf1, och därför översulfatering av HS, kan göra lobulära karcinom mer aggressiva än förväntat. Mekanismen genom vilken Sulf1 nedregleras vid bröstcancer (och magcancer) undersöktes ytterligare. Författarna fann avvikande hypermetylering av Sulf1-promotorn i både bröstcancer- och magcancercellinjer och patientprover, vilket leder till en minskning av Sulf1-uttryck, vilket liknar äggstockscancer.

Trots detta bevis finns oenighet i litteraturen om Sulfs roll i bröstcancer. I motsats till tidigare rapporter var Sulf1-transkriptuttryck kraftigt uppreglerat i invasivt duktalt karcinom med avseende på instängt duktalt karcinom in situ. Författarna föreslår därför att Sulf1 är involverad i förvärvet av förmågan att invadera intilliggande vävnader i duktalt karcinom in situ.

Hepatocellulärt karcinom

Cancercellinjer med nedreglering av Sulf1 undersöktes på samma sätt som äggstockscancer. Nio av 11 hepatocellulära karcinom (HCC)-cellinjer uppvisade antingen frånvarande eller kraftigt reducerade nivåer av Sulf1-mRNA. Mindre än hälften av HCC-tumörprover visade förlust av heterozygositet (LOH), och DNA-metyleringshämningsbehandling av Sulf1 frånvarande HCC-cellinjer reaktiverade uttrycket av Sulf1, vilket indikerar hypermetylering kan vara delvis ansvarig för dess nedreglering. Liksom vid äggstockscancer bidrog förlust av Sulf1 till stor del till minskad HPSG-sulfatering i HCC. Dessutom krävs Sulf1-uttryck för att undertrycka fördröjd aktivering av ERK1/2 och c-mättad av de heparinbindande tillväxtfaktorerna (HB-GF), fibroblasttillväxtfaktor (FGF) och hepatocyttillväxtfaktor (HGF), och därigenom minska cellproliferation. I förlängningen förmedlade Sulf1 HCC-cells apoptotisk känslighet för cisplatin och staurosporin. Som en översikt aktiverar HGF, eller spridningsfaktor, sin receptor c-Met som aktiverar mitogenaktiverat protein/extracellulärt signalreglerat kinaskinas (MEK) och PI3K-signalering som är ytterst ansvariga för uttryck av proangiogena faktorer, interleukin-8 (IL) -8) och vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF). HGF/c-Met-axeln förmedlar den invasiva tillväxtfenotypen som är nödvändig för metastasering genom koordinering av cellmotilitet och nedbrytning av extracellulär matris (ECM).

In vivo-studier på HCC fann att Sulf1-överuttryckande HCC-xenotransplantat visade försenad tumörtillväxt hos möss, och mekanismen involverar hämning av histondeacetylas (HDAC). Sulf1 förstärker acetyleringen av Histone H4 genom att hämma HDAC, som därefter hämmar aktiveringen av MAPK- och Akt-vägarna, vilket slutligen minskar HCC-tumörogenesen.

Sulf2s roll i HCC stod i kontrast till Sulf1. Sulf2 uppreglerades i en majoritet av HCCs och HCC-cellinjer, och Sulf2 knockdown eliminerade migration och spridning. Sulf2 uppreglerade också glypican-3, som vanligtvis överuttrycks i HCC, genom att öka ERK, AKT-aktivering genom förbättrad FGF2-signalering. GPC3 är viktigt i Sulf2-förstärkt FGF-signalering in vitro, så glypican-3 kan förmedla sin egen uppreglering genom Sulf2. Med tanke på att Sulf1 och Sulf2 har redundanta funktioner var Sulf2 kontrasterande funktion i HCC oväntad.

Bukspottskörtelcancer

Sulf1 mRNA-uttryck i pankreascancer skilde sig från äggstockscancer och levercancer. Endast 50 % av de testade pankreascancercellinjerna uppvisade en signifikant minskning av Sulf1. Vidare visade in situ hybridisering att Sulf1-mRNA-uttryck inte var enhetligt frånvarande i pankreascancervävnad. Faktum är att Sulf1 var svagt närvarande i normala acinära celler, men närvarande i höga halter i endotelet och maligna celler i pankreascancervävnad (Li, Kleeff et al. 2005). Detta indikerar att nedreglering av Sulf1 inte är en allestädes närvarande process i karcinogenes. Ändå hämmade endogent uttryck av Sulf1 i en Sulf1-negativ pankreascancercellinje, PANC-1 , FGF-2-signalering, men påverkade inte HB-EGF-, EGF- eller insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1)-signalering , vilket indikerar cellspecifika effekter. I ytterligare kontrast till äggstockscancer och HCC var Hsulf-1-uttryckande Panc-1-celler mer resistenta mot gemcitabin, vilket tyder på att Hsulf-1-överuttryck kan ge ökad kemoresistens, och därför en tillväxtfördel, till pankreascancerceller. I ytterligare rapporter visar Sulf1 ett komplicerat uttrycksmönster i pankreascancer som är mer än bara upp- eller nedreglering. Till exempel visar primär pankreascancer högre sulfaterade HSPGs, vilket indikerar brist på Sulf1, men vid metastasering minskar sulfateringen av HSPGs. Bekräftande patientdata var mustumörstudier in vivo av Sulf1-överuttryckande Panc-1-celler som visade minskad tillväxt, men ökad lokal invasivitet.

Andra cancerformer

In vivo-studier användes för att undersöka HSulf1 och 2 vid myelom. Myelomceller som överuttrycker Sulf1 och 2 injicerades subkutant i möss med svår kombinerad immunbrist (SCID). Förbättrat svaveluttryck hämmade markant tillväxten av dessa tumörer med avseende på kontrollen. Återigen försvagades FGF-2-signalering och efterföljande fosforylering av ERK in vitro av både Sulf1- och Sulf2-uttryck. Sulf1/2-uttryck resulterade i mer ECM (kollagenfibrillavsättning) än kontrolltumörer, vilket kan vara en annan mekanism genom vilken Sulfs bromsar tumörtillväxt. Författarna finner också att Sulf1/2 verkar specifikt på HS-GAGs på ytan av tumörceller och inte i det omgivande stroma, vilket följaktligen verkar för att blockera FGF-2/FGFR/HS ternärt komplexbildning och hämning av en nedströms signal.

Skivepitelcancer i huvud och hals (SCCHN) har tre cellinjer som saknar Sulf1-uttryck. Transfekterat Sulf1-uttryck minskar FGF-2 och HGF-medierad fosforylering och aktivering av ERK och fosfatidylinositol 3'-kinas (PI3K)/Akt-vägar. Utan dessa aktiva vägar observeras en markant minskning av proliferation och mitogenicitet. Sulf1-uttryck dämpar till och med cellmotilitet och invasion medierad av HGF, vilket innebär Sulf1-förlust i metastaser.

Djurmodeller

Förutom cancer studerades Sulf1 och Sulf2 med avseende på normal utveckling inklusive neural-, muskel-, vaskulogenes och skelettutveckling. Nyligen kom mycket av det som är känt från studier på Sulf1/2 knockoutmöss.

Skelettutveckling

Genom vanliga geninfångningsmekanismer skapades homozygota MSulf2-möss för att bedöma de in vivo fenotypiska egenskaperna. Stamspecifik icke-penetrerande dödlighet resulterade (48 % färre än förväntat), ungar var mindre och vissa lungdefekter observerades, men MSulf2-/- var i stort sett lika friska och livskraftiga som vildtypskullkompisar. MSulf2 nollvärden indikerar att MSulf1 och MSulf2 kan ha överlappande funktioner för att reglera sulfateringsmönster i HSPG:er. Med tanke på att MSulf2 nollmöss inte uppvisade större onormala fenotyper genererades dubbla MSulf1/2-knockouts. Återigen visade MSulf1 och MSulf2 nollvärden individuellt inte skadliga fenotyper; emellertid visade MSulf-/-;MSulf2-/- möss mycket penetrerande perinatal dödlighet. Men några dubbelnollmöss överlevde i vuxen ålder och visade mindre kroppsbyggnad, skelettskador och ovanligt små men fungerande njurar. Skelettskadorna (axiellt och appendikulärt skelett som visar minskningar i förbenad benvolym; sternal fusion och defekt basisfenoidmönster) uppvisar liknande fenotyp som möss med brist på heparansulfat 2-O-transferas (Hs2st), möss med brist på BMP och hypermorfa Fgfr1 och 3 mffr1. Detta ger bevis för att Sulf1 och 2 är kopplade till HS-modulering som påverkar BMP och FGF. Dessutom bekräftar detta att Sulf1 och 2 utför överlappande funktioner, men behövs för att överleva. Ytterligare studier på MSulf1-/-;MSulf2-/- möss utökade Sulfs roll i skelettutvecklingen. Dubbla nollor visade minskad benlängd, för tidig förbening och fusion av bröstbenet och svanskotorna (Ratzka, Kalus et al. 2008). Zonen av prolifererande kondrocyter reducerades också med 90%, vilket tyder på defekter i kondrogenes.

Den viktiga rollen Sulf1 och Sulf2 i skelettutveckling är inte förvånande med tanke på dess reglering av benrelaterade tillväxtfaktorer. Till exempel minskar QSulf1 specifik HS 6-O-sulfatering som frisätter Noggin, en hämmare av benmorfogenetiskt protein (BMP), vilket gör att cellerna blir BMP-4-känsliga. Därför kopplar detta direkt Sulf1 till det komplexa utvecklingsmönster som förmedlas av BMP:er. Wnt-signalering regleras också av QSulf1. Utredare fann sänkt Wnt-aktivering genom Frizzled-receptorn i frånvaro av QSulf1-uttryck i icke-uttryckande embryonala celler. 6-O-sulfat HS binder med hög affinitet till Wnt, vilket upphäver receptoraktivering. QSulf1 krävs för att desulfatera 6-O-kedjor, vilket inte helt frisätter Wnt utan minskar affiniteten med HS. Detta lågaffinitetskomplex binder sedan och aktiverar Frizzled- receptorn.

Ytterligare studier betonade Sulfs roll i kondrogenes. Rollen för QSulf1 bestämdes i vaktelbroskutveckling och ledbildning på grund av dess associering med kondrogen tillväxtfaktorsignalering (Wnt och BMP). Sulf1 uttrycktes starkt i kondenserande mesenkym och, i cellkultur, fick prekondrocyter att differentiera till kondrocyter, vilket indikerar att QSulf1 behövs för tidig kondrogenes. QSulf1 visade perichondrial färgning under tidig utveckling men nedreglerades under senare utvecklingsstadier. Dessutom visar QSulf1 övergående uttryck i den tidiga ledlinjen följt av dess snabba förlust av uttryck i senare stadier av ledutveckling, vilket tyder på att det skulle ha en hämmande effekt vid senare ledutveckling. Eftersom Sulfs var viktiga i normal kondrogenes, undersöktes de vid brosksjukdomar. Uttrycksmönster för Sulf1 och Sulf2 bestämdes i normalt och artros (AO) brosk. Både Sulf1 och Sulf2 visade förbättrat uttryck i OA och åldrande brosk. Med tanke på att flera HSPGs (perlecan, syndecan 1/3, glypican) är uppreglerade och tillväxtfaktorsignalering genom FGF-2, Wnt, BMP och Noggin moduleras i OA, Sulfs och modifieringarna av HS kan förmedla en helt ny nivå av kontroll över OA utveckling.

Utveckling av nervsystemet

Sulf-nullmöss och andra modellsystem implicerade Sulfs i andra utvecklings- och sjukdomssystem. Till exempel upptäckte studier esofagusdefekter hos överlevande MSulf-/-;MSulf2-/- vuxna möss. Specifikt hade esofagi försämrad glattmuskelkontraktilitet med minskad neuronal innervation och enteriska gliaceller. Det antogs vara förmedlat av minskad glial-härledd neurotrofisk faktor (GDNF), som är ansvarig för neuritspiration i den embryonala matstrupen. Svaveluttryck är inte obligatoriskt för GDNF-signalering, men det förbättrar signalen avsevärt. MSulf1 och 2 tros minska 6-O-sulfatering, frigöra GDNF från HS för att binda och aktivera dess receptor, och därigenom mediera dess effekter på matstrupsinnervation. Sulf1 fungerar till och med i grundläggande neural utveckling. Sulf1-modulering av HS-kedjor sulfatering är avgörande i nervsystemets utveckling. Specifikt leder Sufl1-uttryck till bytet av ventrala neurala progenitorceller mot ett oligodendroglialt öde genom att modulera Shh-distributionen och öka signaleringen på apikala neuroepitelceller.

Muskelutveckling och annan reglering

Sulf1 och 2 uppvisar också reglering av muskelutveckling, angiogenes, leukocytrullning och sårläkning. Hos vuxna möss har Sulf1 och Sulf2 överlappande funktioner för att reglera muskelregenerering. Funktionellt avsulfaterar Sulfs i samverkan HS 6-O som finns på aktiverade satellitceller för att undertrycka FGF2-signalering och därför främja myogen differentiering för att regenerera muskler. På grund av denna roll kan Sulfs ha en direkt roll i sjukdomar som muskeldystrofi. QSulf1 användes som ett verktyg för att antingen minska sulfatering av HS eller öka sulfatering genom att använda en dominant negativ QSulf1 (DNQSulf1). Vaskulära glatta muskelceller (VSMC) påverkas starkt av grader av HS-sulfatering. Överuttryck av QSulf1 minskade vidhäftning och ökad proliferation och apoptos av VSMC, medan DNQSulf1 också minskade vidhäftning och ökad proliferation, apoptos, migration och kemotaxi av VSMC. Visar cellspecifika effekter, både överuttryck av Sulf1 och DNQSulf1 ökade ERK1/2-fosforylering i VSMC, ett annat svar från cancercellinjer. I huvudsak visar dessa experiment att ett finjusterat 6-O-sulfateringsmönster behövs för korrekt funktion av VSMC.

Sulf2 undersöktes med avseende på angiogenes i en kycklingmodell. I motsats till Sulf1 inducerade Sulf2 faktiskt angiogenes i en chick chorioallantoic membrananalys . Sulf2 mättes för dess förmåga att modulera bindning av tillväxtfaktorer till trisulfaterat disackaridmotiv heparin och HS. Sulf2 hämmade både pre- och postbindning av VEGF165, FGF-1 och SDF-1, en HS-bindande kemokin, till både heparin och HS. Utredare antar att Sulf-2 kan mobilisera ECM-sekvestrerade angiogena faktorer, vilket ökar deras biotillgänglighet för endotelceller som uttrycker lämpliga receptorer.

Utredare fann att HSPGs som perlekan och kollagen typ XVIII modifieras under human njurischemi/reperfusion, vilket är associerat med allvarlig endotelskada. Vaskulärt basalmembran (BM) HSPG:er modifieras för att binda L-selektin och monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1) under leukocytinfiltration. Specifikt kräver de 6-0 sulfatering för att binda HS-kedjor. Författarna visar bevis och föreslår att Sulf1 vanligtvis finns på mikrovaskulär BM men är nedreglerad för att tillåta återsulfatering av 6-O HS för bindning av L-selektin och MCP-1. Detta i sin tur implicerar Sulf1 i avstötning av humant njurallotransplantat som är starkt beroende av HSPG-funktion i peritubulära kapillärer.

Slutligen, i en transkriptomvid analys i kroniska sår, noterades fyrtiofaldigt högre uttryck av Sulf1 i kärl på sårstället. Denna ökning tillskrevs dess förmåga att hämma angiogenes som den hade i bröstcancermodeller.

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=SULF1&oldid=1134851893 "