SHANK3

SHANK3-
identifierare
	, DEL22q13.3, PROSAP2, PSAP2, SCZD15, SPANK-2, SH3 och flera upprepade ankyrindomäner 3
externa ID:n
Genplacering ( Human )
Chr.
Slutet
Genplacering ( Mus )
Chr.
Slutet
RNA uttrycksmönster
	; ; ; ;
Genontologi
Molekylär funktion
Cellkomponent
Biologisk process
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	Wikidata
Visa/redigera människa	Visa/redigera mus

SH3 och multipla ankyrinupprepningsdomäner 3 (Shank3), även känd som prolinrikt synapsassocierat protein 2 (ProSAP2), är ett protein som hos människor kodas av SHANK3 - genen på kromosom 22 . Ytterligare isoformer har beskrivits för denna gen men de har ännu inte verifierats experimentellt.

Fungera

Denna gen är en medlem av Shank-genfamiljen. Genen kodar för ett protein som innehåller 5 interaktionsdomäner eller -motiv inklusive ankyrinupprepningsdomänen ( ANK), en src 3-domän ( SH3 ), en prolinrik domän, en PDZ- domän och en steril a-motivdomän (SAM). Skaftproteiner är multidomän ställningsproteiner med den postsynaptiska tätheten som kopplar signalsubstanser , jonkanaler och andra membranproteiner till aktincytoskelettet och G-proteinkopplade signalvägar. Skaftproteiner spelar också en roll i synapsbildning och dendritisk ryggradsmognad .

Klinisk signifikans

Mutationer i denna gen är förknippade med autismspektrumstörning . Denna gen saknas ofta hos patienter med 22q13.3 deletionssyndrom ( Phelan-McDermid syndrom ), men inte i alla fall.

Interaktioner

SHANK3 har visat sig interagera med ARHGEF7 .

Musmodeller

Musmodeller av SHANK3 inkluderar N-terminal knock-out och en PDZ-domän knock-out som alla också visar sociala interaktionsbrister och varierande andra fenotyper. De flesta av dessa möss är homozygota knock-outs medan alla mänskliga Shank3-mutationer har varit heterozygota.

I en inducerbar knockout främjade återställande av Shank3-uttryck hos vuxna möss dendritisk ryggradstillväxt och återställde normalt skötselbeteende och frivillig social interaktion. Dock kvarstod de minskade rörelserna, ångesten och rotarodunderskotten . Germline restaurering av genens uttryck räddade alla uppmätta fenotyper. Experiment på olika utvecklingsfönster antydde att tidig intervention var effektivare för att återställa beteendeegenskaper.

Råttmodeller

En råttmodell av SHANK3 utvecklades med hjälp av zinkfingernukleaser som riktade sig mot exon 6 i ankyrin (ANK)-repeteringsdomänen. Deletionen (-68 bp) resulterade i reduktion av SHANK3a-proteinet av full längd. Det är oklart om uttrycket av andra isoformer (b och c) av SHANK3 påverkas i denna gnagarmodell. Shank3-mutantråttorna har brister i långsiktigt socialt igenkänningsminne men inte korttids socialt igenkänningsminne samt brister i uppmärksamhet. Dessa mutanter har också nedsatt synaptisk plasticitet . Hos människor har 5 patienter beskrivits med varierande mutationer i exon 6 av SHANK3-proteinet.

Vidare läsning

Shcheglovitov A, Shcheglovitova O, Yazawa M, Portmann T, Shu R, Sebastiano V, Krawisz A, Froehlich W, Bernstein JA, Hallmayer JF, Dolmetsch RE (november 2013). "SHANK3 och IGF1 återställer synaptiska underskott i neuroner från patienter med 22q13 deletionssyndrom" . Naturen . 503 (7475): 267–71. Bibcode : 2013Natur.503..267S . doi : 10.1038/nature12618 . PMC 5559273 . PMID 24132240 .
Tu JC, Xiao B, Naisbitt S, Yuan JP, Petralia RS, Brakeman P, Doan A, Aakalu VK, Lanahan AA, Sheng M, Worley PF (juli 1999). "Koppling av mGluR/Homer- och PSD-95-komplex av Shank-familjen av postsynaptiska densitetsproteiner" . Neuron . 23 (3): 583–92. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80810-7 . PMID 10433269 .
Sheng M, Kim E (juni 2000). "Skaftfamiljen av ställningsproteiner". Journal of Cell Science . 113 ( Pt 11) (11): 1851–6. doi : 10.1242/jcs.113.11.1851 . PMID 10806096 .
Boeckers TM, Kreutz MR, Winter C, Zuschratter W, Smalla KH, Sanmarti-Vila L, Wex H, Langnaese K, Bockmann J, Garner CC, Gundelfinger ED (augusti 1999). "Prolinrikt synapsassocierat protein-1/kortaktinbindande protein 1 (ProSAP1/CortBP1) är ett PDZ-domänprotein starkt berikat i den postsynaptiska densiteten" . Journal of Neuroscience . 19 (15): 6506–18. doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-15-06506.1999 . PMC 6782800 . PMID 10414979 .
Hirosawa M, Nagase T, Murahashi Y, Kikuno R, Ohara O (februari 2001). "Identifiering av nya transkriberade sekvenser på human kromosom 22 genom mappning av uttryckt sekvenstagg" . DNA-forskning . 8 (1): 1–9. doi : 10.1093/dnares/8.1.1 . PMID 11258795 .
Bonaglia MC, Giorda R, Borgatti R, Felisari G, Gagliardi C, Selicorni A, Zuffardi O (augusti 2001). "Störning av ProSAP2-genen i at(12;22)(q24.1;q13.3) är associerad med 22q13.3 deletionssyndromet" . American Journal of Human Genetics . 69 (2): 261–8. doi : 10.1086/321293 . PMC 1235301 . PMID 11431708 .
Soltau M, Richter D, Kreienkamp HJ (december 2002). "Insulinreceptorsubstratet IRSp53 länkar postsynaptisk shank1 till det lilla G-proteinet cdc42". Molekylär och cellulär neurovetenskap . 21 (4): 575–83. doi : 10.1006/mcne.2002.1201 . PMID 12504591 . S2CID 572407 .
Bonaglia MC, Giorda R, Mani E, Aceti G, Anderlid BM, Baroncini A, Pramparo T, Zuffardi O (oktober 2006). "Identifiering av en återkommande brytpunkt inom SHANK3-genen i 22q13.3 deletionssyndromet" . Journal of Medical Genetics . 43 (10): 822–8. doi : 10.1136/jmg.2005.038604 . PMC 2563164 . PMID 16284256 .
Durand CM, Betancur C, Boeckers TM, Bockmann J, Chaste P, Fauchereau F, Nygren G, Rastam M, Gillberg IC, Anckarsäter H, Sponheim E, Goubran-Botros H, Delorme R, Chabane N, Mouren-Simeoni MC, de Mas P, Bieth E, Rogé B, Héron D, Burglen L, Gillberg C, Leboyer M, Bourgeron T (januari 2007). "Mutationer i genen som kodar för det synaptiska ställningsproteinet SHANK3 är associerade med autismspektrumstörningar. " Naturgenetik . 39 (1): 25–7. doi : 10.1038/ng1933 . PMC 2082049 . PMID 17173049 .
Moessner R, Marshall CR, Sutcliffe JS, Skaug J, Pinto D, Vincent J, Zwaigenbaum L, Fernandez B, Roberts W, Szatmari P, Scherer SW (december 2007). "Bidrag av SHANK3-mutationer till autismspektrumstörning" . American Journal of Human Genetics . 81 (6): 1289–97. doi : 10.1086/522590 . PMC 2276348 . PMID 17999366 .
Mei Y, Monteiro P, Zhou Y, Kim JA, Gao X, Fu Z, Feng G (februari 2016). "Vuxen restaurering av Shank3-uttryck räddar selektiva autistisk-liknande fenotyper" . Naturen . 530 (7591): 481–4. Bibcode : 2016Natur.530..481M . doi : 10.1038/nature16971 . PMC 4898763 . PMID 26886798 .

externa länkar

GeneReviews/NCBI/NIH/UW-post om Phelan-McDermid eller 22q13.3 deletionssyndrom