Ruthenium läkemedel mot cancer
Ruthenium-anti-cancerläkemedel är koordinationskomplex av ruteniumkomplex som har anticanceregenskaper. De lovar att tillhandahålla alternativ till platinabaserade läkemedel för cancerbehandling. Inget läkemedel mot cancer mot rutenium har kommersialiserats.
Sedan 1979, när Cisplatin gick in i kliniska prövningar, har det funnits ett fortsatt intresse för alternativa metallbaserade läkemedel. De ledande ruteniumbaserade kandidaterna är BOLD-100 och TLD-1433. Andra ruteniumbaserade läkemedel som har testats kliniskt inkluderar NAMI-A och KP1019 . Det första ruteniumbaserade läkemedlet som gick in i kliniska prövningar var NAMI-A. Fler ruteniumläkemedel är fortfarande under utveckling. Ruteniumkomplex som anticancerläkemedel designades ursprungligen för att efterlikna platinaläkemedel för att rikta DNA, men framväxande ruteniumföreningar har visat en mängd olika verkningsmekanismer, som inkluderar ROS- generering och som endoplasmatiska retikulumstressmedel .
Egenskaper hos ruteniumkomplex
Ruthenium har många egenskaper som kvalificerar det som en antineoplastisk läkemedelsutmanare . Medan platinabaserade föreningar har fungerat som mycket framgångsrika läkemedel mot cancer, har de flera begränsningar inklusive deras biverkningar , såväl som ineffektivitet mot vissa typer av cancer. [ citat behövs ] Bergamo och Sava spekulerade 2011 i att några av dessa problem kan lösas med hjälp av en ruteniumersättning. Även om de flesta ruteniumkomplex bara är i början av godkännandeprocessen för läkemedel mot cancer, kan många av deras egenskaper ge dem fördelar jämfört med många platinabaserade läkemedel som nu används.
Oxidationstillstånd och geometri
Ruteniumkomplex antar vanligtvis oxidationstillstånd II, III och IV. Geometrin som antas av de flesta ruteniumkomplex är hexacoordinate , och octahedral , som skiljer sig från den kvadratiska plana molekylära geometrin som är typisk för platina(II). Närvaron av sex ligander möjliggör inställning av komplexens elektroniska och steriska egenskaper.
Ligand växelkurser
Hastigheten för ligandutbyte för ruteniumkomplex är relativt långsam i jämförelse med andra övergångsmetallkomplex. Intervallet för dessa växelkurser är runt 10 −2 till 10 −4 s −1 , vilket är på skalan av en genomsnittlig cells livstid, vilket ger läkemedlet hög kinetisk stabilitet och minimerar bireaktioner. Detta tillåter Ru-komplexet att förbli intakt när det närmar sig målet samt förbli livskraftigt under hela dess interaktion med cellerna. Det är också möjligt genom ligandvariation att justera utbyteskinetiken, vilket möjliggör en stor grad av kontroll över komplexets stabilitet.
Aktivering
Teorin om "aktivering genom reduktion" är baserad på förståelsen att Ru(II)-komplex i allmänhet är mer reaktiva än Ru(III)-komplex. Eftersom cancerceller i allmänhet växer och förökar sig mycket snabbare än normala friska celler, skapar detta en miljö som är mindre syrerik på grund av den ökade ämnesomsättningen . När detta paras ihop med cancercellers tendens att innehålla högre nivåer av glutation och ett lägre pH skapas en kemiskt reducerande miljö. Detta möjliggör teoretiskt sett att ruteniumkomplex kan administreras som mycket mindre aktiva, icke-toxiska Ru(III)-föreningar (som en prodrug ), som kan aktiveras enbart på platsen för cancercellerna. Reduktionen tros ske av mitokondriella proteiner eller mikrosomala enstaka elektronöverföringsproteiner, även om den också kan ske av transmembranelektrontransportsystem som finns utanför cellen - vilket innebär att inträde till cancercellerna kanske inte krävs för att läkemedlet ska vara effektiv. I teorin är det också möjligt för ruteniumföreningarna att oxideras tillbaka till sin inaktiva form om de lämnar cancermiljön. Detta fenomen förblir en teori och har främst visats in vitro .
Även om denna teori är attraktiv, bekväm och grundad i grundläggande ruteniumkemi, faller denna teori isär när den undersöks under in vivo . En direkt motsägelse av denna teori bevisades med XANES och BOLD-100 . Denna studie undersökte flera vävnader (inklusive tumör) från SW480-bärande möss under 24 timmar efter administrering av BOLD-100 . Denna studie visade att Ru(III)-oxidationstillståndet kvarstår, och eftersom BOLD-100 har betydande biologiska effekter inom den 24-timmarstiden, motsäger detta direkt "aktivering genom reduktion"-mekanismen.
Biologiska transporter
Ruteniumkomplexet BOLD-100 binder till serumalbumin enligt röntgenkristallografi . Denna addukt föreslås för att underlätta upptaget. Nivåerna av serumalbumin i dessa cancerceller är kraftigt ökade, vilket kan bidra till den lägre toxiciteten som är förknippad med ruteniumläkemedlen jämfört med platina.
Prospektiva rutenium-läkemedel mot cancer
FET-100
BOLD-100 , eller natrium trans-[tetraklorbis (1H-indazol)rutenat(III)], är det mest kliniskt avancerade ruteniumbaserade terapeutiska medlet. Från och med november 2021 testades BOLD-100 i en klinisk fas 1b-studie på patienter med avancerad gastrointestinal cancer i kombination med kemoterapiregimen FOLFOX .
NAMI
{ Na[ trans - RuCl4 ](DMSO)(imida)]} och NAMI-A {H2Im [ trans -RuCl4 ( DMSO)HIm[imidH] är de mest stabila ruteniumbaserade anticancerläkemedlen. NAMI-A anses vara en prodrug och är inaktiv vid ett fysiologiskt pH på 7,4. Cancerceller innehåller i allmänhet en lägre syrekoncentration samt högre nivåer av glutation och ett lägre pH än normala vävnader vilket skapar en reducerande miljö. Vid inträde i cancerceller aktiveras NAMI-A genom reduktion av Ru(III) till Ru(II) för att bilda det aktiva anticancermedlet. [ citat behövs ]
KP1019
KP1019 , ett salt av trans -tetraklorbis(indazol)rutenat(III), har gått in i kliniska prövningar. KP1019 har en oktaedrisk struktur med två trans -N-donator- indazol- och fyra kloridligander i ekvatorialplanet . Den har en låg löslighet i vatten , vilket gör den svår att transportera i blodomloppet. Istället används KP1339 [ förtydligande behövs ] som en beredning av KP1019 i kliniska prövningar, eftersom den har en bättre löslighet som ett natriumsalt .
Proteiner och andra N-donatorer är goda bindningspartners för KP1019.
Speciellt transferrin och albumin är bra bindningspartners. Den övergripande handlingsmetoden för KP1019 behöver stödjas ytterligare.
Tumörceller har ett högt behov av järn , vilket resulterar i en stor koncentration av transferrin . Ru(III)-komplex binder till transferrin och föreslås störa järnupptaget.
RAPTA
RAPTA- föreningar är rutenium-aren-komplex som bär 1,3,5-triaza-7-fosfatricyklo-[3.3.1.1]dekanliganden. Komplexet har en pianopallsgeometri . PTA-liganden ger vattenlöslighet och de två kloridliganderna är labila. RAPTA-föreningar har låg allmän toxicitet som uppenbarligen minskar biverkningarna i samband med kemoterapi.
RAED
Ruteniumdiaminkomplex är av intresse som potentiella läkemedel mot cancer. RAED-föreningar är rutenium-aren-komplex som bär 1,2-etylendiaminliganden.
Ruteniumdiaminkomplexen bildar addukter med guanin . Metylering eller substitution på en-NH, som förhindrar vätebindningen, kan leda till förlust av cytotoxisk aktivitet hos komplexet mot cancerceller. Etylendiaminliganden undertrycker reaktioner av komplexet med aminosyrarester. Ru(II)-komplexen har en högre affinitet till DNA i närvaro av protein än Ru(III)-föreningarna, såsom NAMI-A .