Rumslig buffring av kalium

Rumslig buffring av kalium är en mekanism för reglering av extracellulär kaliumkoncentration av astrocyter . Andra mekanismer för astrocytiskt kaliumclearance är bärar- eller kanalstyrt kaliumkloridupptag. Repolariseringen av neuroner tenderar att höja kaliumkoncentrationen i den extracellulära vätskan . Om en betydande ökning inträffar kommer det att störa neuronal signalering genom att depolarisera neuroner. Astrocyter har ett stort antal kaliumjonkanaler som underlättar avlägsnandet av kaliumjoner från den extracellulära vätskan. De tas upp i en region av astrocyten och distribueras sedan genom cellens cytoplasma och vidare till dess grannar via gap junctions . Detta håller extracellulärt kalium på nivåer som förhindrar störning av den normala utbredningen av en aktionspotential .

Rumslig buffring av kalium

Gliaceller, som en gång troddes ha en passiv roll i CNS, är aktiva regulatorer av många funktioner i hjärnan, inklusive eliminering av signalsubstansen från synapserna, vägledning under neuronal migration, kontroll av neuronal synaptisk överföring och upprätthållande av en idealisk jonmiljö för aktiv kommunikation mellan nervceller i centrala nervsystemet.

Neuroner är omgivna av extracellulär vätska rik på natriumjoner och fattiga på kaliumjoner. Koncentrationerna av dessa joner är omvända inuti cellerna. På grund av skillnaden i koncentration finns det en kemisk gradient över cellmembranet, vilket leder till natriuminflöde och kaliumutflöde. När aktionspotentialen äger rum sker en avsevärd förändring i extracellulär kaliumkoncentration på grund av den begränsade volymen av CNS extracellulära utrymme. Förändringen i kaliumkoncentrationen i det extracellulära utrymmet påverkar en mängd olika neuronala processer, såsom upprätthållande av membranpotential, aktivering och inaktivering av spänningsstyrda kanaler, synaptisk transmission och elektrogen transport av neurotransmittorer. Förändring av extracellulär kaliumkoncentration från 3 mM kan påverka neural aktivitet. Därför finns det olika cellulära mekanismer för noggrann kontroll av kaliumjoner, den mest accepterade mekanismen är K+ spatial buffertmekanism. Orkand och hans kollegor som först teoretiserade rumslig buffring sa "om en gliacell blir depolariserad av K+ som har ackumulerats i klyftorna, leder den resulterande strömmen K+ inåt i den höga [K+] regionen och ut igen, genom elektriskt kopplade gliaceller i låg [K+] regioner” I modellen som presenteras av Orkand och hans kollegor, tar gliaceller in och passerar kaliumjoner från region med höga koncentrationer till region med låg koncentration, vilket bibehåller låg kaliumkoncentration i extracellulärt utrymme. Gliaceller är väl lämpade för transport av kaliumjoner eftersom de har ovanligt hög permeabilitet för kaliumjoner och korsar långa avstånd genom sin långsträckta form eller genom att kopplas till varandra.

Kaliumreglerande mekanismer

Kaliumbuffring kan brett kategoriseras i två kategorier: Kaliumupptag och Kaliumspatialbuffring. För kaliumupptag tas överskott av kaliumjoner tillfälligt in i gliaceller genom transportörer, eller kaliumkanaler. För att bevara elektroneutraliteten åtföljs kaliuminflöden till gliacellerna av inflöde av klor eller utflöde av natrium. Det förväntas att när kalium ackumuleras i gliaceller, uppstår vatteninflöde och svullnad. För spatial buffring av kalium överför funktionellt kopplade gliaceller med hög kaliumpermeabilitet kaliumjoner från regioner med förhöjd kaliumkoncentration till regioner med lägre kaliumkoncentration. Kaliumströmmen drivs av skillnaden i glialsyncytiummembranpotential och lokal kaliumjämviktspotential. När en region av kaliumkoncentrationen ökar, finns det en nettodrivkraft som gör att kalium strömmar in i gliacellerna. Inträngningen av kalium orsakar en lokal depolarisering som fortplantar sig elektrotoniskt genom gliacellsnätverket vilket orsakar nettodrivkraften av kalium ut ur gliacellerna. Denna process orsakar spridning av lokalt kalium med liten nettovinst av kaliumjoner i gliacellerna, vilket i sin tur förhindrar svullnad. Glialcellsdepolarisering orsakad av neuronal aktivitet frisätter kalium till blodomloppet, vilket en gång i hög grad antogs vara orsaken till kärlavslappning, visade sig ha liten effekt på neurovaskulär koppling. Trots effektiviteten hos spatiala kaliumbuffrande mekanismer, i vissa regioner av CNS, verkar kaliumbuffring mer beroende av aktiva upptagsmekanismer snarare än rumslig buffring. Därför är den exakta rollen av glial kalium spatial buffring i de olika regionerna i vår hjärna fortfarande osäker.

Kir kanal

Gliacellmembranens höga permeabilitet för kaliumjoner är ett resultat av uttryck av höga densiteter av kaliumselektiva kanaler med hög öppen sannolikhet vid vilande membranpotentialer . Kir-kanaler, kaliuminåtriktande kanaler , tillåter passage av kaliumjoner inåt mycket lättare än utåt. De uppvisar också en variabel konduktans som positivt korrelerar med extracellulär kaliumkoncentration: ju högre kaliumkoncentration utanför cellen, desto högre konduktans.

Kir-kanaler är kategoriserade i sju stora underfamiljer, Kir1 till Kir7, med en mängd olika grindmekanismer. Kir3 och Kir6 aktiveras primärt av intracellulära G-proteiner . Eftersom de har en relativt låg öppen sannolikhet jämfört med de andra familjerna, har de liten inverkan på kaliumbuffring. Kir1 och Kir7 uttrycks huvudsakligen i epitelceller , såsom de i njuren, plexus choroid eller retinalt pigmentepitel, och har ingen inverkan på rumslig buffring. Kir2 uttrycks dock i hjärnneuroner och gliaceller. Kir4 och Kir5 är, tillsammans med Kir2, belägna i Muller glia och spelar viktiga roller i kaliumsifonering. Det finns vissa avvikelser mellan studier om uttryck av dessa kanaler på de angivna platserna.

Panglial syncytium

Panglial syncytium är ett stort nätverk av sammankopplade gliaceller, som i stor utsträckning är sammanlänkade av gap junctions. Panglial syncytium sprider sig genom centrala nervsystemet där det ger metaboliskt och osmotiskt stöd, såväl som jonisk reglering av myeliniserade axoner i vita substanser. De tre typerna av makrogliaceller inom nätverket av panglial syncytium är astrocyter , oligodendrocyter och ependymocyter. Ursprungligen trodde man att det fanns homolog gap junction mellan oligodendrocyter. Det upptäcktes senare genom ostrukturell analys att gap junctions inte direkt länkar intilliggande oligodendrocyter, snarare gap junctions med intilliggande astrocyter, vilket ger en sekundär väg till närliggande oligodendrocyter. Med direkt mellanrum mellan myelinhöljen och omgivande astrocyter kommer överskott av kalium och osmotiskt vatten direkt in i astrocytsyncytium, där det nedströms till astrocytens ändfötter vid kapillärerna och glia limitans .

Kaliumhävert

Kalium spatial buffring som sker i näthinnan kallas kaliumsiphoning, där Muller-cellen är den huvudsakliga gliacellstypen. Muller-celler har en viktig roll i näthinnans fysiologi. Det upprätthåller retinal cellmetabolism och är avgörande för att upprätthålla kaliumhomeostas i extracellulärt utrymme under neuronal aktivitet. Liksom celler som är ansvariga för rumslig buffring är Muller-celler distinkt permeabla för kaliumjoner genom Kir-kanaler. Liksom andra gliaceller beror den höga selektiviteten hos Muller cellmembran till kaliumjoner på den höga tätheten hos Kir-kanaler. Kaliumkonduktansen är ojämnt fördelad i Muller-celler. Genom att fokalt öka kaliumjoner längs amfibiiska Muller-celler och registrera den resulterande depolariseringen, koncentrerades den observerade kaliumkonduktansen i ändfotsprocessen av 94% av den totala kaliumkonduktansen lokaliserad till den lilla subcellulära domänen. Observationen ledde till hypotesen att överskott av kalium i extracellulärt utrymme "hävert" av Muller-cellerna till glaskroppen. Kaliumhävertning är en specialiserad form av rumslig buffringsmekanism där en stor reservoar av kaliumjoner töms i glaskroppen. Liknande distributionsmönster för Kir-kanaler kunde hittas i amfibier.

Historia

Förekomsten av kaliumsifonering rapporterades första gången i en studie från 1966 av Orkand et al. I studien dissekerades synnerven från Necturus för att dokumentera långdistansrörelsen av kalium efter nervstimuleringen. Efter den lågfrekventa stimuleringen av 0,5 Hz vid näthinnans ände av den dissekerade synnerven, mättes depolarisering 1-2mV vid astrocyter i motsatt ände av nervknippet, vilket var upp till flera millimeter från elektroden. Med högre frekvensstimulering observerades högre platå av depolarisering. Därför antog de att det kalium som frigjordes till det extracellulära utrymmet under axonal aktivitet kom in i och depolariserade närliggande astrocyter, där det transporterades bort med okända mekanismer, vilket orsakade depolarisering på astrocyter långt från platsen för stimulering. Den föreslagna modellen var faktiskt olämplig eftersom varken gap junctions eller syncytium bland gliaceller var kända, och synnerven hos Necturus är omyeliniserade, vilket innebär att kaliumutflöde inträffade direkt in i det periaxonala extracellulära utrymmet, där kaliumjoner i extracellulärt utrymme skulle vara absorberas direkt i de rikliga astrocyterna runt axoner.

Sjukdomar

Hos patienter med tuberös skleroskomplex (TSC) förekommer abnormiteter i astrocyter, vilket leder till patogenes av neurologisk dysfunktion i denna sjukdom. TSC är en genetisk multisystemsjukdom med mutation i antingen TSC1- eller TSC2 -genen. Det resulterar i invalidiserande neurologiska symtom som mental retardation, autism och anfall. Gliaceller har viktiga fysiologiska roller för att reglera neuronal excitabilitet och förhindra epilepsi. Astrocyter upprätthåller homeostas av excitatoriska ämnen, såsom extracellulärt kalium, genom omedelbart upptag genom specifika kaliumkanaler och natriumkaliumpumpar. Det regleras också av rumslig buffring av kalium via astrocytnätverk där astrocyter kopplas genom gap junctions. Mutationer i TSC1- eller TSC2-genen resulterar ofta i minskat uttryck av det astrocytiska connexinproteinet, Cx43 . Med försämring av gap junction-kopplingen mellan astrocyter, uppstår otaliga avvikelser i kaliumbuffring, vilket resulterar i ökad extracellulär kaliumkoncentration och kan predisponera för neuronal hyperexcitabilitet och kramper. Enligt en studie gjord på djurmodell visade möss med brist på connexin43 minskad tröskel för generering av epileptiforma händelser. Studien visade också rollen av gap junction för att accelerera kaliumclearance, begränsa kaliumackumulering under neuronal avfyring och flytta kaliumkoncentrationer.

Demyeliniserande sjukdomar i det centrala nervsystemet, såsom Neuromyelit Optica, leder ofta till att molekylära komponenter i panglial syncytium äventyras, vilket leder till blockering av spatial buffring av kalium. Utan mekanism för kaliumbuffring uppstår kaliuminducerad osmotisk svullnad av myelin där myeliner förstörs och axonal hälsningsledning upphör.