Rho kinashämmare
Rho-kinashämmare ( rho-associerad proteinkinashämmare eller ROCK-inhibitor ) är en serie föreningar som riktar sig mot rho-kinas (ROCK) och hämmar ROCK-vägen. Kliniska prövningar har funnit att hämning av ROCK-vägen bidrar till de kardiovaskulära fördelarna med statinbehandling . Dessutom kan ROCK-hämmare ha kliniska tillämpningar för antierektil dysfunktion , antihypertoni och hämning av tumörmetastaser. På senare tid har de studerats för behandling av glaukom och som ett terapeutiskt mål för behandling av kardiovaskulära sjukdomar, inklusive ischemisk stroke. Även om statinbehandling har visat sig minska risken för allvarliga kardiovaskulära händelser, inklusive ischemisk stroke, har samspelet mellan ROCK-vägen och statinbehandling för att behandla och förebygga stroke hos äldre vuxna ännu inte bevisats.
På cellulär nivå har ROCK flera funktioner, inklusive reglering av sammandragning av glatta muskelceller, cellmigration och underhåll av cellviabilitet och morfologi, delvis genom att reglera stressfibrer och fokala vidhäftningar . Särskilt ROCK-hämmare används för cellodling , delvis för att begränsa celldöd och begränsad dedifferentiering, och därför allmänt antagen för inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) och embryonala stamcellskulturer , även om studier har visat blandade resultat för andra celltyper.
Molekylär mekanism
Rho-kinashämmare verkar på Rho-kinas genom att ändra konformationen av proteinet, störa translokation till plasmamembranet, förhindra ATP-beroende fosforylering och blockera RhoA-bindning till ROCK. Vissa studier tyder på att Rho-kinashämmare också spelar en roll i anti-angiogenes genom att blockera ERK- och Akt-signalvägarna. Rho-kinashämmare fungerar också genom att blockera rho-medierad defosforylering av MLC20.
Exempel
Ett antal Rho-kinashämmare är kända.
- AT-13148
- BA-210
- β- Elemene
- Belumosudil
- Chroman 1
- DJ4, som är en selektiv multispecifik ATP-kompetitiv hämmare av aktiviteten av ROCK1 (IC50 på 5 nM), ROCK2 (IC50 på 50 nM), MRCKα (IC50 på 10 nM) och MRCKβ (IC50 på 100 nM) kinaser utan att påverka aktiviteten av PAK1 och DMPK vid 5 μM koncentrationer i in vitro cellfria kinasaktivitetsanalyser. DJ4 minskar stressfibrer och hämmar migration och invasion av melanom (A375), bröst (MD-MB-231) och icke-småcellig lungcancer (A549) celler oberoende av celldödsinduktion.
- Fasudil , för närvarande inte godkänt av US Food and Drug Administration (FDA), men i Japan och Kina används det för att förbättra och förebygga cerebral vasospasm och de cerebrala ischemiska symtomen efter subaraknoidal blödningskirurgi .
- GSK-576371
- GSK429286A , C21H16F4N4O2 _ _ _ _ _ _ _
- H-1152 -hämmare H-1152 är cirka 9 till 16 gånger mer potent än Y-27632 och HA-1077 (Fasudil)
- Hydroxyfasudil, en aktiv metabolit av fasudil
- Ibuprofen
- LX-7101
- Netarsudil , godkänd i USA för glaukom och okulär hypertoni.
- RKI-1447 , en potent hämmare av små molekyler av ROCK1 och ROCK2 . Studier visar att RKI-1447 kan ha antiinvasiva och antitumöraktiviteter.
- Ripasudil , används i Japan för behandling av glaukom och okulär hypertoni .
- TCS-7001
- Tiazovivin
- Verosudil (AR-12286)
- Y-27632 , den första ROCK-hämmaren för små molekyler. Det hämmar selektivt ROCK1 med Ki på 140 nM.
- Y-30141
- Y-33075
- Y-39983