Resistance Database Initiative

HIV Resistance Response Database Initiative ( RDI ) är en ideell organisation som grundades 2002 som uttalar sitt uppdrag som "Att förbättra den kliniska hanteringen av HIV- infektion genom att utveckla en stor klinisk databas och bioinformatiska tekniker som exakt förutsäger varje individs svar på alla kombination av HIV-läkemedel."

RDI anger följande specifika mål:

• Att vara ett oberoende arkiv för HIV-resistens och behandlingsresultat
• Att använda bioinformatik för att utforska sambandet mellan resistens, andra kliniska faktorer och laboratoriefaktorer och resultat av hiv-behandling
• Att utveckla och göra fritt tillgängligt ett system för att förutsäga behandlingssvar, som ett hjälpmedel för att optimera och individualisera den kliniska hanteringen av HIV-infektion

RDI består av en liten verkställande grupp baserad i Storbritannien, en internationell rådgivande grupp av ledande HIV/AIDS- forskare och kliniker, och ett omfattande globalt nätverk av samarbetspartners och databidragsgivare.

Bakgrund

Humant immunbristvirus (HIV) är det virus som orsakar förvärvat immunbristsyndrom ( AIDS ), ett tillstånd där immunsystemet börjar svikta, vilket leder till livshotande opportunistiska infektioner .

Det finns cirka 25 antiretrovirala HIV -läkemedel som har godkänts för behandling av HIV-infektion, från sex olika klasser, baserat på den punkt i HIV-livscykeln där de verkar.

De används i kombination; typiskt 3 eller fler läkemedel från 2 eller flera olika klasser, en form av terapi som kallas högaktiv antiretroviral terapi eller HAART . Syftet med behandlingen är att undertrycka viruset till mycket låga, helst omöjliga, nivåer i blodet. Detta förhindrar viruset från att tömma immuncellerna som det företrädesvis angriper ( CD4 -celler) och förhindrar eller fördröjer sjukdom och död.

Trots den växande tillgängligheten av dessa läkemedel och effekterna av deras användning, fortsätter behandlingar att misslyckas, vilket ofta involverar utveckling av resistens. Under läkemedelsbehandling sker fortfarande lågnivåvirusreplikation, särskilt när en patient missar en dos. HIV gör fel när det kopierar sitt genetiska material och, om en mutation gör viruset resistent mot ett eller flera av läkemedlen, kan det börja replikera mer framgångsrikt i närvaro av det läkemedlet och undergräva effekten av behandlingen. Om detta händer måste behandlingen ändras för att återupprätta kontrollen över viruset.

I hälsovårdsmiljöer med goda resurser, när behandlingen misslyckas, kan ett resistenstest köras för att förutsäga vilka läkemedel patientens virus är resistent mot. Den typ av test som används mest är genotyptestet, som upptäcker mutationer i den virala genetiska koden . Denna information tolkas sedan vanligtvis med hjälp av regler som likställer individuella mutationer med resistens mot individuella läkemedel. Det finns dock många olika tolkningssystem tillgängliga som inte alltid stämmer överens, systemen ger bara kategoriska resultat (resistenta, känsliga eller mellanliggande) och de hänger inte nödvändigtvis bra ihop med hur en patient kommer att svara på en kombination av läkemedel på kliniken.

RDI-översikt

RDI grundades 2002 för att vara banbrytande för ett nytt tillvägagångssätt: att utveckla beräkningsmodeller med ett brett utbud av laboratorie- och kliniska data som samlats in från tusentals patienter som behandlats med HAART över hela världen och att använda dessa modeller för att förutsäga hur en enskild patient kommer att svara till olika kombinationer av läkemedel.

Nyckeln till framgången med detta tillvägagångssätt är insamlingen av stora mängder data för att träna modellerna och användningen av data från ett så brett och heterogent spektrum av källor som möjligt för att maximera generaliserbarheten av modellernas förutsägelser. För att uppnå detta avsåg RDI att involvera så många kliniker över hela världen som möjligt och att vara det enda arkivet för de data som krävs, i ett försök att undvika onödig dubbelarbete och konkurrens.

Från och med januari 2019 har RDI samlat in data från cirka 250 000 patienter från dussintals kliniker i mer än 30 länder. Det är förmodligen den största databasen i sitt slag i världen. Uppgifterna inkluderar demografisk information för patienten och flera bestämningar av mängden virus i patientens blodomlopp, antalet CD4-celler (en vita blodkropp som är avgörande för funktionen hos immunsystemet som HIV riktar in sig på och förstör), patienternas genetiska kod virus och detaljer om de läkemedel som har använts för att behandla patienten.

RDI har använt dessa data för att utföra omfattande forskning för att utveckla ett så exakt system som möjligt för att förutsäga behandlingssvar. Denna forskning involverade utveckling och jämförelse av olika beräkningsmodelleringsmetoder inklusive artificiella neurala nätverk , stödvektormaskiner , slumpmässiga skogar och logistisk regression.

Förutsägelserna av RDI:s modeller har historiskt sett korrelerat väl med de faktiska förändringarna i virusbelastningen hos patienter på kliniken, vilket vanligtvis uppnår en korrelationskoefficient på 0,7 eller mer.

Nyare modeller har förutspått om en kombinationsbehandling kommer att minska nivån av virus i patientens blodomlopp till odetekterbara nivåer med en noggrannhet på cirka 80 %, betydligt bättre än att bara använda en genotyp med regelbaserad tolkning.

HIV-TRePS

I oktober 2010, efter kliniska tester i två multinationella studier, gjorde RDI sitt experimentella HIV Treatment Response Prediction System, HIV-TRePS tillgängligt över Internet. I januari 2011 publicerades två kliniska studier som tyder på att användningen av HIV-TRePS-systemet kan leda till kliniska och ekonomiska fördelar. Studierna, utförda av hiv-experta läkare i USA, Kanada och Italien, visade att användningen av systemet var förknippad med förändringar av behandlingsbeslut till kombinationer som totalt sett involverade färre läkemedel, vilket förutspåddes resultera i bättre virologiska svar, vilket tyder på att användning av systemet skulle potentiellt kunna förbättra patienternas resultat och minska det totala antalet och kostnaderna för läkemedel som används.

Eftersom kliniker i resursbegränsade miljöer ofta inte har råd med genotypning, har RDI utvecklat modeller som förutsäger behandlingssvar utan behov av en genotyp, med endast en liten förlust av noggrannhet. I juli 2011 gjorde RDI dessa modeller tillgängliga som en del av HIV-TRePS-systemet. Denna version är särskilt inriktad på resursbegränsade inställningar där genotypning ofta inte är rutinmässigt tillgänglig. Den senaste av dessa modeller, tränad med den största datamängden hittills, uppnådde 80 % noggrannhet, vilket är jämförbart med modeller som använder en genotyp i sina förutsägelser och betydligt mer exakt än genotypning med regelbaserad tolkning i sig.

HIV-TRePS används nu i cirka 90 länder som ett verktyg för att förutsäga virologiskt svar på terapi och undvika behandlingsmisslyckande.

Systemet har utökats för att göra det möjligt för läkare att inkludera sina lokala läkemedelskostnader i modelleringen. En nyligen genomförd studie av data från en indisk kohort visade att systemet kunde identifiera kombinationer av tre lokalt tillgängliga läkemedel med en högre sannolikhet för framgång än den regim som föreskrivs på kliniken, inklusive de fall där behandlingen som användes på kliniken misslyckades. Dessutom var några av alternativen i alla dessa fall billigare än den behandling som användes på kliniken, vilket tyder på att systemet inte bara kan hjälpa till att undvika behandlingsmisslyckanden utan också minska kostnaderna.

externa länkar

• RDI officiella webbplats
• HIV-TRePS