Regulatoriska makrofager

Regulatoriska makrofager (Mregs) representerar en undergrupp av antiinflammatoriska makrofager . Generellt sett makrofager en mycket dynamisk och plastisk celltyp och kan delas in i två huvudgrupper: klassiskt aktiverade makrofager (M1) och alternativt aktiverade makrofager (M2). M2-gruppen kan vidare delas in i undergrupper M2a, M2b, M2c och M2d. Typiskt har M2-cellerna antiinflammatoriska och regulatoriska egenskaper och producerar många olika antiinflammatoriska cytokiner såsom IL-4 , IL-33 , IL-10 , IL-1RA och TGF-p . M2-celler kan också utsöndra angiogena och kemotaktiska faktorer. Dessa celler kan särskiljas baserat på de olika uttrycksnivåerna av olika ytproteiner och utsöndringen av olika effektormolekyler.

M2a, huvudsakligen känd som alternativt aktiverade makrofager, är makrofager associerade med vävnadsläkning på grund av produktionen av komponenter i extracellulär matris . M2a-celler induceras av IL-4 och IL-13. M2b, allmänt kallad regulatoriska makrofager (Mregs), kännetecknas av att utsöndra stora mängder IL-10 och små mängder IL-12 . M2c, även känd som deaktiverade makrofager, utsöndrar stora mängder IL-10 och TGF-β . M2c induceras av glukokortikoider och TGF-β . M2d är pro-angiogena celler som utsöndrar IL-10 , TGF-p och vaskulär endotelial tillväxtfaktor och induceras av IL-6 och A2 adenosinreceptoragonist (A2R).

Mreg ursprung och induktion

Mregs kan uppstå efter medfödda eller adaptiva immunsvar. Mregs beskrevs först efter FcγR -ligering av IgG- komplex i förekomsten av patogenassocierade molekylära mönster (t.ex. lipopolysackarid eller lipoteichoic acid) som verkar genom Toll-liknande receptorer . Samodling av makrofager med regulatoriska T-celler (Tregs) orsakade differentiering av makrofager mot Mreg-fenotyp. Liknande effekt framkallade interaktion mellan makrofager och B1 B-celler . Mregs kan till och med uppstå efter stressreaktioner. Aktivering av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln leder till produktion av glukokortikoider som orsakar minskad produktion av IL-12 av makrofager .

Många celltyper inklusive monocyter , M1 och M2 kan i en specifik mikromiljö skilja sig från Mregs. Induktion av Mregs är starkt kopplad till interaktionen mellan Fc-receptorer på ytan av Mregs med Fc-fragment av antikroppar . Det har visats att anti-TNF monoklonala antikroppar som interagerar med Fcy- receptorn av Mregs inducerar differentiering av Mregs genom aktivering av STAT3 -signalvägen. Vissa patogener kan främja omvandlingen av celler till Mregs som en immunundandragningsmekanism . Två signaler behövs för Mregs-inducering. Den första signalen är stimulering av M-CSF , GM-CSF , PGE2 , adenosin , glukokortikoid eller apoptotiska celler . Den andra signalen kan vara stimulering med cytokiner eller tollliknande receptorligander . Den första signalen främjar differentieringen av monocyter till makrofager och den andra signalen främjar immunsuppressiva funktioner. In vitro används M-CSF , IFNy och LPS för inducering av Mregs.

Andra celler såsom eosinofiler och medfödda lymfoida celler typ 2 (ILC2) kan främja M2-polarisering genom cytokinutsöndring . IL-9 kan fungera som en tillväxtfaktor för ILC-2 och därigenom hjälpa till vid induktionen av Mregs. Ett annat cytokin som hjälper induktionen av Mregs är IL-35 som produceras av Tregs .

Karakterisering och bestämning av Mregs

Överraskande nog liknar Mregs mer klassiskt aktiverade makrofager än alternativt aktiverade makrofager, på grund av högre biokemisk likhet. Skillnaden mellan M1-makrofager och Mregs är bland annat att Mregs utsöndrar höga nivåer av IL-10 och samtidigt låga nivåer av IL-12 . Av alla makrofager visar Mregs det högsta uttrycket av MHC II-molekyler och samstimulerande molekyler ( CD80 / CD86 ), vilket skiljer dem från de alternativt aktiverade makrofagerna, som visar ett mycket lågt uttryck av dessa molekyler. Mregs skiljer sig också från alternativt aktiverade makrofager genom att producera höga nivåer av kväveoxid och låg arginasaktivitet . Slutligen skiljer de sig åt i uttrycket av FIIZ1 (resistinliknande molekyl alfa1) och YM1 som är differentieringsmarkörer som finns på alternativt aktiverade makrofager. Mregs känns igen av uttrycket av PD-L1 , CD206 , CD80 / CD86 , HLA-DR och DHRS9 (dehydrogenas/reduktas 9). DHRS9 har erkänts som en stabil markör för Mregs hos människor.

Biokemisk och funktionell karakterisering av Mregs

Mregs fysiologiska roll är att dämpa immunsvaret och immunopatologin . Till skillnad från klassiskt aktiverade makrofager producerar Mregs låga nivåer av IL-12 , vilket är viktigt eftersom IL-12 inducerar differentiering av naiva hjälpar-T-celler till Th1-celler som producerar höga nivåer av IFNy . Mregs bidrar inte till produktionen av extracellulär matris eftersom de uttrycker låga nivåer av arginas.

Mregs visar uppreglering av IL-10 , TGFp , PGE2 , iNOS , IDO och nedreglering av IL-lp , IL-6 , IL-12 och TNF-a . Genom att utsöndra TGF-β hjälper de till med induktionen av Tregs och genom att producera IL-10 bidrar de till induktionen av tolerans och regulatoriska celltyper. Mregs kan direkt hämma proliferationen av aktiverade T-celler . Det har visats att Mregs samodlade med T-celler har en negativ effekt på den T-cellulära förmågan att utsöndra IL-2 och IFN-y . Mregs kan också hämma arginasaktiviteten hos alternativt aktiverade makrofager, proliferationen av fibroblaster och kan främja angiogenes . Användningen av Mregs är allmänt studerad som en potentiell cellbaserad immunsuppressiv terapi efter organtransplantation . Mregs skulle potentiellt kunna lösa problemen (mottaglighet för infektionssjukdomar och cancersjukdomar ) som är förknippade med den nuvarande post-transplantationsterapin. Eftersom Mregs fortfarande producerar kväveoxid kan de vara mer lämpliga än nuvarande behandlingar, när de stimuleras på lämpligt sätt.