Poly(amidoamin)

Poly(amidoamin) , eller PAMAM , är en klass av dendrimer som är gjord av repetitivt grenade subenheter av amid- och aminfunktionalitet . PAMAM-dendrimerer, ibland hänvisade till med handelsnamnet Starburst, har studerats omfattande sedan deras syntes 1985, och representerar den mest välkarakteriserade dendrimerfamiljen såväl som den första som kommersialiserats. Liksom andra dendrimerer har PAMAM en sfärliknande form överlag och kännetecknas av en inre molekylär arkitektur som består av trädliknande förgrening, där varje yttre "lager" eller generation innehåller exponentiellt fler förgreningspunkter. Denna grenade arkitektur skiljer PAMAMs och andra dendrimerer från traditionella polymerer , eftersom den möjliggör låg polydispersitet och en hög nivå av strukturell kontroll under syntes, och ger upphov till ett stort antal ytplatser i förhållande till den totala molekylvolymen. Dessutom uppvisar PAMAM-dendrimerer större biokompatibilitet än andra dendrimerfamiljer, kanske på grund av kombinationen av ytaminer och inre amidbindningar; dessa bindningsmotiv påminner starkt om medfödd biologisk kemi och ger PAMAM-dendrimerer egenskaper som liknar den för globulära proteiner . Den relativa lättheten/låga kostnaden för syntes av PAMAM-dendrimerer (särskilt i förhållande till biologiska molekyler av liknande storlek såsom proteiner och antikroppar), tillsammans med deras biokompatibilitet, strukturella kontroll och funktionaliserbarhet, har gjort PAMAM till livskraftiga kandidater för tillämpning inom läkemedelsutveckling, biokemi och nanoteknik .

Syntes

Divergent syntes

Ett allmänt schema för den divergerande syntesen av PAMAM-dendrimerer, med etylendiamin som en kärninitiator. Schemat är färgkodat efter generationsnummer, där den röda etylendiaminkärnan fungerar som initiatorkärna, orange som generation 0 respektive orange/grön som generation 1. Schemat som visas är för närvarande det mest använda tillvägagångssättet vid kommersiell syntes av PAMAM.

Divergent syntes avser den sekventiella "tillväxten" av en dendrimer skikt för skikt, med början med en kärn-"initiator"-molekyl som innehåller funktionella grupper som kan fungera som aktiva ställen i den initiala reaktionen. Varje efterföljande reaktion i serien ökar antalet tillgängliga ytgrupper exponentiellt. Kärnmolekyler som ger upphov till PAMAM-dendrimerer kan variera, men de mest grundläggande initiatorerna är ammoniak och etylendiamin. Utåtväxt av PAMAM-dendrimerer åstadkoms genom att växla mellan två reaktioner:

1. Michael tillsats av den aminoterminerade ytan på metylakrylat, vilket resulterar i ett esterterminerat yttre skikt, och
2. Koppling med etylendiamin för att uppnå en ny aminoterminerad yta.

Varje omgång av reaktioner bildar en ny "generation", och PAMAM-dendrimerer klassificeras ofta efter generationsnummer; den vanliga förkortningen för denna klassificering är "GX" eller "GX PAMAM", där X är ett nummer som hänvisar till generationsnumret. Den första hela cykeln av Michael-addition följt av koppling med etylendiamin bildar Generation 0 PAMAM, med efterföljande Michael-tillsatser som ger upphov till "halva" generationer, och efterföljande amidkoppling som ger upphov till "fulla" (heltals) generationer.

Med divergerande syntes av dendrimerer är det extremt viktigt att tillåta varje reaktion att fortsätta till fullbordan; eventuella defekter orsakade av ofullständig reaktion eller intramolekylär koppling av nya ytaminer med oreagerade metylesterytgrupper kan orsaka "släpande" generationer, vilket hämmar ytterligare tillväxt för vissa grenar. Dessa föroreningar är svåra att avlägsna när man använder det divergerande syntetiska tillvägagångssättet eftersom molekylvikten, fysikaliska storleken och kemiska egenskaperna hos de defekta dendrimererna är mycket lika till den önskade produkten. När antalet generationer ökar, blir det svårare att producera rena produkter i tid på grund av steriska begränsningar. Som ett resultat kan syntes av högre generationens PAMAM-dendrimerer ta månader.

Konvergent syntes

Konvergent syntes av en dendrimer börjar med vad som så småningom kommer att bli ytan på dendrimeren och fortsätter inåt. Det konvergenta syntetiska tillvägagångssättet använder sig av ortogonala skyddsgrupper (två skyddsgrupper vars avskyddande betingelser inte kommer att avlägsna varandra); detta är ett ytterligare övervägande som inte finns när man använder ett divergerande tillvägagångssätt. Figuren nedan visar ett allmänt schema för ett konvergent syntetiskt tillvägagångssätt.

Ett generaliserat schema som beskriver användningen av ortogonala skyddsgrupper för konvergent syntes av PAMAM-dendrimerer.

Konvergent syntes som visas ovan börjar med den dendritiska subenheten som består av reaktiv "fokalgrupp" A och grenad grupp B ( B kan multipliceras förgrenad i det mest generaliserade scenariot, men PAMAM:er delas bara en gång vid varje förgreningspunkt). Först skyddas A ortogonalt och sätts åt sidan för ytterligare reaktioner. B är också ortogonalt skyddad, vilket lämnar det oskyddade A på denna molekyl att kopplas till var och en av de oskyddade B -grupperna från den initiala föreningen. Detta resulterar i en ny art av högre generation som är skyddad på både A och B . Selektiv avskyddning av A ger en ny molekyl som återigen kan kopplas till den ursprungliga monomeren, vilket bildar ytterligare en ny generation. Denna process kan sedan upprepas för att bilda fler och fler lager.

• Observera att de svarta skyddsgrupperna för grupp B representerar det som kommer att bli det yttersta lagret av den slutliga molekylen och förblir fästa under hela syntesprocessen; deras syfte är att garantera att förökning av dendrimertillväxt kan ske på ett kontrollerat sätt genom att förhindra oönskade bireaktioner.
• begränsas antalet A B- kopplingar till två, i skarp kontrast till den divergerande syntetiska metoden, som involverar exponentiellt fler kopplingar per lager.
• Ofullständiga reaktionsprodukter (enkeladditionsaddukt, oreagerade utgångsmaterial) kommer att ha en markant annan molekylvikt från den önskade produkten, speciellt för föreningar av högre generation, vilket gör reningen enklare.
• Den reaktiva fokalgruppen A måste avslutas på en slutlig acceptor vid någon tidpunkt under syntesprocessen; tills dess kan varje förening endast betraktas som en dendron och inte en full dendrimer (se sidan för disambiguation).
• En fördel med att syntetisera dendron med fokalgrupp A som ett kemiskt handtag är förmågan att fästa flera ekvivalenter av dendron till en polyfunktionell kärnmolekyl; byte av kärnelementet kräver inte ombyggnad av hela dendrimeren. När det gäller PAMAM har fokuspunkterna för konvergent syntetiserade fragment använts för att skapa osymmetriska dendrimerer såväl som dendrimerer med olika kärnfunktionalisering.
• Eftersom varje successiv generation av dendron blir skrymmande, med slutlig fästning till dendrimerkärnan som det mest oöverkomliga steget av alla, kan steriska begränsningar allvarligt påverka utbytet.

Giftighet

in vitro

Det har konstaterats att katjoniska makromolekyler i allmänhet destabiliserar cellmembranet, vilket kan leda till lys och celldöd . Den gemensamma slutsatsen som finns i nuvarande arbete återspeglar denna observation: ökande dendrimermolekylvikt och ytladdning (båda är generationsberoende) ökar deras cytotoxiska beteende.

Initiala studier på PAMAM-toxicitet visade att PAMAM var mindre giftigt (i vissa fall mycket mindre) än relaterade dendrimerer, och uppvisade minimal cytotoxicitet över flera toxicitetsscreeningar, inklusive tester av metabolisk aktivitet ( MTT-analys ), cellnedbrytning (LDH-analys) och kärnmorfologi ( DAPI -färgning). I andra cellinjer avslöjade emellertid MTT-analysen och flera andra analyser viss cytotoxicitet. Dessa olika observationer kan bero på skillnader i känslighet för de olika cellinjerna som används i varje studie för PAMAM; även om cytotoxicitet för PAMAM varierar mellan cellinjer, förblir de mindre toxiska än andra dendrimerfamiljer totalt sett.

På senare tid har en serie studier av Mukherjee et al. har kastat lite ljus över mekanismen för PAMAM-cytotoxicitet, vilket ger bevis för att dendrimererna bryter sig loss från sitt inkapslande membran ( endosom ) efter att ha absorberats av cellen, vilket orsakar skada på cellens mitokondrier och så småningom leder till celldöd. Ytterligare förtydligande av mekanismen för PAMAM-cytotoxicitet skulle hjälpa till att lösa tvisten om exakt hur toxiska dendrimererna är.

I relation till neuronal toxicitet har fjärde generationens PAMAM visat sig bryta ner kalciumtransienter, förändra neurotransmittorns vesikeldynamik och synaptisk transmission. Allt ovanstående kan förhindras genom att ersätta ytaminerna med folat eller polyetylenglykol.

Det har också visats att PAMAM-dendrimerer orsakar bristning av röda blodkroppar eller hemolys . Om PAMAM-dendrimerer ska övervägas i biologiska tillämpningar som involverar dendrimerer eller dendrimerkomplex som färdas genom blodomloppet, bör koncentrationen och generationstalet av omodifierad PAMAM i blodomloppet beaktas.

in vivo

Hittills har få djupgående studier av PAMAM-dendrimerers beteende in vivo utförts. Detta kan delvis bero på det olika beteendet hos PAMAM beroende på ytmodifiering (se nedan), vilket gör karakterisering av deras in vivo- egenskaper till stor del fallberoende. Ändå är ödet och transporten av omodifierade PAMAM-dendrimerer en viktig fallstudie eftersom alla biologiska tillämpningar kan involvera omodifierad PAMAM som en metabolisk biprodukt. I den enda större systematiska studien av in vivo PAMAM-beteende visade injektioner av höga nivåer av nakna PAMAM under längre tidsperioder i möss inga tecken på toxicitet upp genom G5 PAMAM, och för G3-G7 PAMAM observerades låg immunogenicitet . Dessa observationer på systemisk nivå verkar överensstämma med observationen att PAMAM-dendrimerer inte är extremt cytotoxiska totalt sett; dock krävs mer djupgående studier av farmakokinetiken och biodistributionen av PAMAM innan en övergång mot in vivo- applikationer kan göras.

Ytmodifiering

En unik egenskap hos dendrimerer som PAMAM är den höga tätheten av ytfunktionella grupper , som gör att många förändringar kan göras på ytan av varje dendrimermolekyl. I förmodade PAMAM-dendrimerer är ytan full av primära aminer, med högre generationer som uttrycker exponentiellt större tätheter av aminogrupper. Även om potentialen att fästa många saker till varje dendrimer är en av deras största fördelar, kan närvaron av mycket lokaliserade positiva laddningar vara toxiska för celler. Ytmodifiering via fästning av acetyl- och lauroylgrupper hjälper till att maskera dessa positiva laddningar, dämpar cytotoxicitet och ökar permeabiliteten för celler. Således är dessa typer av modifieringar särskilt fördelaktiga för biologiska tillämpningar. Sekundära och tertiära aminoytgrupper har också visat sig vara mindre toxiska än primära aminoytgrupper, vilket tyder på att det är laddningsskydd som har stor betydelse för cytotoxicitet och inte någon sekundär effekt från en viss funktionell grupp. Vidare pekar andra studier på en känslig belastningsbalans som måste uppnås för att få minimal cytotoxicitet. Hydrofoba interaktioner kan också orsaka cellys, och PAMAM-dendrimerer vars ytor är mättade med opolära modifieringar såsom lipider eller polyetylenglykol (PEG) lider av högre cytotoxicitet än deras delvis substituerade analoger. PAMAM-dendrimerer med opolära interna komponenter har också visat sig inducera hemolys.

Ansökningar

Tillämpningar som involverar dendrimerer i allmänhet drar fördel av att antingen stoppa in last i det inre av dendrimeren (ibland hänvisad till som "dendritlådan") eller fästa last på dendrimerytan. PAMAM-dendrimertillämpningar har generellt fokuserat på ytmodifiering och utnyttjat både elektrostatiska och kovalenta metoder för att binda last. För närvarande involverar stora studieområden som använder PAMAM-dendrimerer och deras funktionaliserade derivat läkemedelsleverans och genleverans.

Drogleverans

Eftersom PAMAM-dendrimerer har visat penetrationsförmåga till ett brett spektrum av cellinjer, skulle enkla PAMAM-läkemedelskomplex påverka ett brett spektrum av celler vid introduktion till ett levande system. Således krävs ytterligare målsökande ligander för selektiv penetrering av celltyper. Till exempel tas PAMAM derivatiserad med folsyra företrädesvis upp av cancerceller , som är kända för att överuttrycka folatreceptorn på sina ytor . Att fästa ytterligare behandlingsmetoder tillsammans med folsyra, såsom borisotoper , cisplatin och metotrexat har visat sig vara ganska effektiva. I framtiden, när den syntetiska kontrollen över dendrimerytans kemi blir mer robust, kan PAMAM och andra dendrimerfamiljer bli mer framträdande tillsammans med andra stora tillvägagångssätt för riktad cancerterapi.

I en studie av folsyrafunktionaliserad PAMAM kombinerades metotrexat antingen som ett inklusionskomplex i dendrimeren eller som en kovalent ytfästning. I fallet med inklusionskomplexet frigjordes läkemedlet från dendrimerens inre nästan omedelbart när det utsattes för biologiska betingelser och verkade på liknande sätt som det fria läkemedlet. Ytfästmetoden gav stabila, lösliga komplex som kunde selektivt rikta in sig på cancerceller och inte släppte ut sin last i förtid. Läkemedelsfrisättning i fallet med inklusionskomplexet kan förklaras av protonering av yt- och inre aminer under biologiska förhållanden, vilket leder till uppackning av dendrimerkonformationen och åtföljande frisättning av den inre lasten. Ett liknande fenomen observerades med komplex av PAMAM och cisplatin.

PAMAM-dendrimerer har också visat inneboende läkemedelsegenskaper. Ett ganska anmärkningsvärt exempel är förmågan för PAMAM-dendrimerer att ta bort prionproteinaggregat , de dödliga proteinaggregaten som är ansvariga för bovin spongiform encefalopati ("galna ko-sjukan") och Creutzfeldt-Jakobs sjukdom hos människor. Solubiliseringen av prioner tillskrivs den polykatjoniska och dendrimera naturen hos PAMAM, med högre generationer (>G3) dendrimerer som är de mest effektiva; hydroxiterminerade PAMAM såväl som linjära polymerer visade liten eller ingen effekt. Eftersom det inte finns några andra kända föreningar som kan lösa upp prioner som redan har aggregerat, har PAMAM-dendrimerer erbjudit lite uppskov i studiet av sådana dödliga sjukdomar och kan ge ytterligare insikt i mekanismen för prionbildning.

Genterapi

Ytaminrester på PAMAM-dendrimerer binder till fosfatryggraden i nukleinsyror genom laddade interaktioner (höger, infälld). Typiskt används G6-7 PAMAM-dendrimerer för gentransfektion; dessa dendrimerer är typiskt 6-10 nm långa (spänner över ~20-30 baspar) och har en molekylmassa på 30-50 kDa.

Upptäckten att mediering av positiv laddning på PAMAM-dendrimerytor minskar deras cytotoxicitet har intressanta konsekvenser för DNA- transfektionsapplikationer . Eftersom cellmembranet har en negativt laddad exteriör, och DNA-fosfatryggraden också är negativt laddad, är transfektionen av fritt DNA inte särskilt effektiv bara på grund av laddningsrepulsion. Det skulle dock vara rimligt att förvänta sig laddade interaktioner mellan den anjoniska fosfatryggraden i DNA och de aminoterminerade ytgrupperna av PAMAM-dendrimerer, som är positivt joniserade under fysiologiska förhållanden. Detta kan resultera i ett PAMAM-DNA-komplex, vilket skulle göra DNA-transfektion mer effektiv på grund av neutralisering av laddningarna på båda elementen, samtidigt som cytotoxiciteten för PAMAM-dendrimeren också skulle minska. Faktum är att flera rapporter har bekräftat PAMAM-dendrimerer som effektiva DNA-transfektionsmedel.

När laddningsbalansen mellan DNA-fosfater och PAMAM-ytaminer är något positiv erhålls den maximala transfektionseffektiviteten; detta fynd stöder tanken att komplexet binder till cellytan via laddningsinteraktioner. En slående observation är att "aktivering" av PAMAM genom partiell nedbrytning via hydrolys förbättrar transfektionseffektiviteten med 2-3 storleksordningar, vilket ger ytterligare bevis som stöder förekomsten av ett elektrostatiskt kopplat komplex. Fragmenteringen av vissa grenar av dendrimeren tros luckra upp den övergripande strukturen (färre amidbindningar och utrymmesbegränsningar), vilket teoretiskt skulle resultera i bättre kontakt mellan dendrimeren och DNA-substratet eftersom dendrimeren inte tvingas in i en stel sfärisk konformation pga. till sterics . Detta resulterar i sin tur i mer kompakta DNA-komplex som lättare endocyteras. Efter endocytos utsätts komplexen för de sura förhållandena i den cellulära endosomen . PAMAM-dendrimererna fungerar som en buffert i denna miljö och suger upp överskottet av protoner med mängder av aminrester, vilket leder till hämning av pH-beroende endosomal nukleasaktivitet och skyddar därmed last-DNA. De tertiära aminerna på insidan av dendrimeren kan också delta i buffertaktiviteten, vilket får molekylen att svälla upp; Dessutom, eftersom PAMAM:erna tar på sig mer och mer positiv laddning, krävs färre av dem för den optimala PAMAM-DNA-interaktionen, och fria dendrimerer frigörs från komplexet. Dendrimerfrisättning och svullnad kan så småningom lysera endosomen, vilket resulterar i frisättning av last-DNA. De aktiverade PAMAM-dendrimererna har mindre spatiell barriär mot inre aminprotonering, vilket anses vara en viktig källa till deras fördel jämfört med icke-aktiverad PAMAM.

PAMAM-dendrimerer kan "aktiveras" för genöverföringstillämpningar via hydrolys som accelereras av värme, en process som kan ses som liknar klippning av buskar. Under denna process bryts amidbindningar och ersätts med karboxylgrupper (se insättning), vilket gör att vissa grenar av dendrimeren faller av. Dendrimerens totala molekylvikt reduceras med 20-25%, och resultatet är en mer flexibel dendrimer med transfektionseffektiviteter förbättrade med 2-3 storleksordningar.

I samband med befintliga metoder för genöverföring har PAMAM-dendrimerer en stark position i förhållande till stora klassiska teknologier som elektroporering , mikroinjektion och virala metoder . Elektroporation, som innebär att pulsera elektricitet genom celler för att skapa hål i membranet genom vilka DNA kan komma in, har uppenbara cytotoxiska effekter och är inte lämpligt för in vivo- applikationer. Å andra sidan erbjuder mikroinjektion, användningen av fina nålar för att fysiskt injicera genetiskt material i cellkärnan, mer kontroll men är en noggrann uppgift med hög kompetens där ett relativt litet antal celler kan transfekteras. Även om virala vektorer kan erbjuda mycket specifik, högeffektiv transfektion, är genereringen av sådana virus kostsamt och tidskrävande; dessutom utlöser genöverföringens inneboende virala natur ofta ett immunsvar, vilket begränsar tillämpningar in vivo . Faktum är att många moderna transfektionsteknologier är baserade på artificiellt sammansatta liposomer (både liposomer och PAMAM är positivt laddade makromolekyler). Eftersom PAMAM-dendrimerer och deras komplex med DNA uppvisar låg cytotoxicitet, högre transfektionseffektivitet än liposombaserade metoder och är effektiva över ett brett spektrum av cellinjer, har de tagit en viktig plats i moderna genterapimetoder. Bioteknikföretaget Qiagen erbjuder för närvarande två DNA-transfektionsproduktlinjer (SuperFect och PolyFect) baserade på aktiverad PAMAM-dendrimerteknologi.

Mycket arbete väntar innan aktiverade PAMAM-dendrimerer kan användas som genterapimedel in vivo . Även om dendrimererna har visat sig vara mycket effektiva och icke-toxiska in vitro , har stabiliteten, beteendet och transporten av transfektionskomplexet i biologiska system ännu inte karakteriserats och optimerats. Liksom med läkemedelstillförselapplikationer är specifik inriktning av transfektionskomplexet idealisk och måste också utforskas.

Se även

• Amidoamin

Bibliografi

•   Pittelkow M, Christensen JB (mars 2005). "Konvergent syntes av internt grenade PAMAM-dendrimerer". Organiska bokstäver . 7 (7): 1295–8. doi : 10.1021/ol050040d . PMID 15787490 .
• Li J, Piehler LT, Qin D, Baker JR, Tomalia DA, Meier DJ (2000). "Visualisering och karakterisering av poly(amidoamin) dendrimerer genom Atomic Force Microscopy". Langmuir . 16 (13): 5613–5616. doi : 10.1021/la000035c .
•    Sadekar S, Ghandehari H (maj 2012). "Transepitelial transport och toxicitet av PAMAM-dendrimerer: implikationer för oral läkemedelsleverans" . Avancerad läkemedelsleverans recensioner . 64 (6): 571–88. doi : 10.1016/j.addr.2011.09.010 . PMC 3305851 . PMID 21983078 .
•   Tono Y, Kojima C, Haba Y, Takahashi T, Harada A, Yagi S, Kono K (maj 2006). "Värmekänsliga egenskaper hos poly(amidoamin) dendrimerer med perifera fenylalaninrester". Langmuir . 22 (11): 4920–2. doi : 10.1021/la060066t . PMID 16700575 .
•   Singh P, Moll F, Lin SH, Ferzli C, Yu KS, Koski RK, et al. (september 1994). "Starburst-dendrimerer: förbättrad prestanda och flexibilitet för immunanalyser" . Klinisk kemi . 40 (9): 1845–9. doi : 10.1093/clinchem/40.9.1845 . PMID 8070111 .
•   Lamy CM, Sallin O, Loussert C, Chatton JY (februari 2012). "Natriumavkänning i neuroner med en dendrimerbaserad nanosond" (PDF) . ACS Nano . 6 (2): 1176–87. doi : 10.1021/nn203822t . PMID 22288942 .
• Krasteva N, Besnard I, Guse B, Bauer RE, Müllen K, Yasuda A, Vossmeyer T (2002). "Självmonterade guld nanopartiklar/dendrimerkompositfilmer för ångavkänningsapplikationer". Nanobokstäver . 2 (5): 551–5. Bibcode : 2002NanoL...2..551K . doi : 10.1021/nl020242s .
•   Grabchev I, Soumillion JP, Muls B, Ivanova G (2004). "Poly(amidoamin) dendrimer perifert modifierad med 4-N,N-dimetylaminoetylenamino-1,8-naftalimid som en sensor av metallkatjoner och protoner". Fotokemiska och fotobiologiska vetenskaper . 3 (11–12): 1032–7. doi : 10.1039/B412384K . PMID 15570391 .
• Wu C, Brechbiel MW, Kozak RW, Gansow OA (1994). "Metal-kelat-dendrimer-antikroppskonstruktioner för användning vid radioimmunterapi och avbildning" . Bokstäver inom bioorganisk och medicinsk kemi . 4 (3): 449–54. doi : 10.1016/0960-894X(94)80014-6 .
• Wells M, Crooks RM (1996). "Interaktioner mellan organiserade, ytbegränsade monolager och ångfas-probmolekyler. 10. Beredning och egenskaper hos kemiskt känsliga dendrimerytor". Journal of the American Chemical Society . 118 (16): 3988–9. doi : 10.1021/ja960097i .
•   Chauhan AS, Sridevi S, Chalasani KB, Jain AK, Jain SK, Jain NK, Diwan PV (juli 2003). "Dendrimer-medierad transdermal leverans: ökad biotillgänglighet av indometacin". Journal of Controlled Release . 90 (3): 335–43. doi : 10.1016/S0168-3659(03)00200-1 . PMID 12880700 .
•   Myc A, Majoros IJ, Thomas TP, Baker JR (januari 2007). "Dendrimer-baserad riktad leverans av en apoptotisk sensor i cancerceller". Biomakromolekyler . 8 (1): 13–8. doi : 10.1021/bm060815l . PMID 17206782 .
•   Mark SS, Sandhyarani N, Zhu C, Campagnolo C, Batt CA (augusti 2004). "Dendrimer-funktionaliserade självmonterade monolager som en ytplasmonresonanssensoryta". Langmuir . 20 (16): 6808–17. doi : 10.1021/la0495276 . PMID 15274589 .
•   Albertazzi L, Storti B, Marchetti L, Beltram F (december 2010). "Leverans och subcellulär inriktning av dendrimerbaserade fluorescerande pH-sensorer i levande celler". Journal of the American Chemical Society . 132 (51): 18158–67. doi : 10.1021/ja105689u . PMID 21141854 .
•   Roberts JC, Bhalgat MK, Zera RT (januari 1996). "Preliminär biologisk utvärdering av polyamidoamin (PAMAM) Starburst-dendrimerer". Journal of Biomedical Materials Research . 30 (1): 53–65. doi : 10.1002/(SICI)1097-4636(199601)30:1<53::AID-JBM8>3.0.CO;2-Q . PMID 8788106 .
•   Li C, Liu H, Sun Y, Wang H, Guo F, Rao S, et al. (oktober 2009). "PAMAM-nanopartiklar främjar akut lungskada genom att inducera autofagisk celldöd genom Akt-TSC2-mTOR-signalvägen" . Journal of Molecular Cell Biology . 1 (1): 37–45. doi : 10.1093/jmcb/mjp002 . PMID 19516051 .
•   Majoros IJ, Myc A, Thomas T, Mehta CB, Baker JR (februari 2006). "PAMAM dendrimerbaserat multifunktionellt konjugat för cancerterapi: syntes, karakterisering och funktionalitet". Biomakromolekyler . 7 (2): 572–9. doi : 10.1021/bm0506142 . PMID 16471932 .
•   Kukowska-Latallo JF, Candido KA, Cao Z, Nigavekar SS, Majoros IJ, Thomas TP, et al. (juni 2005). "Nanopartikelinriktning av anticancerläkemedel förbättrar det terapeutiska svaret i djurmodell av human epitelial cancer" . Cancerforskning . 65 (12): 5317–24. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-3921 . PMID 15958579 .